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法律状态
2016-11-30
授权
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2013-11-20
著录事项变更 IPC(主分类):C07D491/056 变更前: 变更后: 申请日:20110714
著录事项变更
2013-10-02
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D491/056 申请日:20110714
实质审查的生效
2013-04-17
公开
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技术领域
本发明涉及一系列作为c-Met抑制剂的新型稠环喹唑啉衍生物及其制备方法与其治 疗c-Met调节失调的用途。特别地，本发明涉及作为c-Met抑制剂的稠环杂环衍生物及其 制备方法与其治疗c-Met调节失调的用途。
背景技术
因为新的分子靶向试剂治疗与信号转导通路相关的疾病产生的潜在利益，使相关人员 得对正常状态和病理状态下的这些通路的研究具有相当大的兴趣。
受体酪氨酸激酶(RTKs)是催化细胞质内的酪氨酸残基自身磷酸化及C-末端的蛋白质 结构域的信号转导通路的关键酶。这将产生结合位点，该结合位点是为了募集下游蛋白质 和随后的涉及包括生长、增殖和生存在内的大量细胞性活动的信号传播。比较一般的摆脱 调节的激酶信号是多元化的病理状态，包括免疫学、炎症性疾病、心血管疾病和神经退化 性疾病。已知的受体酪氨酸激酶包括20个家族，并且很多受体酪氨酸激酶与癌症相关 （Blume-Jensen P et al,2001.Nature 411355-365）。c-Met是受体酪氨酸激酶的亚族，该受 体酪氨酸激酶（RTKs）包括巨噬细胞刺激蛋白受体（Ron）相关的蛋白质及它的鸡同源受 体(Sea)。内源性配体是生长和运动遗传基因肝细胞生长因子（HGF又称扩散因子）。C-Met 和HGF的表达相互关联，尽管他们的表达通常仅限于上皮细胞和间质起源的细胞组织。 相反，肿瘤细胞常常表达于激活的c-Met。
现在,有越来越多的来源于动物研究和癌症患者的、令人信服证据表明：在恶性肿瘤 的发展和进展中，HGF-Met信号起了重要作用，并且与入侵型的恶性肿瘤特别相关。在 很多癌症患者中，c-Met和HGF相对于周围组织高表达，并且它们的表达与病人预后不 佳相关，(Jiang,W et al.1999 Crit.Rev.Oncol.-hematol.,29,209-248.)。c-Met激酶结构域的 激活位点突变涉及偶发性和遗传性的乳状肾癌科(Danilkovitch-Miagkova,A et al 2002.1 J. Clin.Invest.109,863-867).c-Met是癌症和恶性肿瘤的标记，并且c-Met-HGF信号传导抑 制剂可能改善相关癌症的疾病进展。
发明内容
现已知一种新型的稠环喹唑啉衍生物是c-Met的有效抑制剂，本发明的目的是提供一 种能够抑制c-Met活性的新型化合物。该化合物的结构通式如式（I）所示：
或它们药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药物前体，
其中，
A是5-18元的环；
R1独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取 代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代 的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺 酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、 C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N–二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸 酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺 酰基；
m是0-3的整数；
A1和A2独立地选自：=N-或=C(R2)-；
A3选自：=N-、=C(H)-或=C(CN)-；
X选自NR20、CHR21、O或S；所述R20和R21独立地选自H或C1-8烷基；
R2选自-H、卤素、三氯甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR5、-NR5R6、-S(O)0-2R5、-SO2NR5R6、 -CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R3)SO2R5、-N(R5)C(O)R6、-N(R5)CO2R6、-C(O)R5或取代或未 取代的低级烷基；
n是0-4的整数；
Z选自NR3R4或式（II）所示的基团：
R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未 取代的C2-8炔基、取代或未取代的C1-8烷酰基、取代或未取代的C1-8烷氧基羰基、C1-8烷 基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、 氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、 N,N–二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基) 氨基磺酰基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺酰基；
另一个实施方式，R4选自式（III）所示的基团：
B1是
Q1是C(R5)2；
B2是NHQ2；
Q2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基或取代或未取代的C1-8基杂环烷基；
B1和B2一起形成5-10元取代或未取代的杂环芳基或取代或未取代的杂环烷基；
R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代 或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的 杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰 基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基酰基、取代或未取代 的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基或取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基， 及其药学上可接受的盐；
另一较优实施方式，A环进一步包含0-6个选自O、S或N的杂原子。
一个较优实施方式，R1选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂环 芳基、杂环烷基（heterocyclyl）、（卤素）1-3(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷基、C1-4烷氧基(C1-8) 烷基、氰基(C1-8)烷基、胺基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷基、杂环芳基(C1-8)烷基、杂环烷基(C1-8) 烷基、（卤素）1-3(C2-8)烯基、羟基(C2-8)烯基、C1-4烷氧基(C2-8)烯基、氰基(C2-8)烯基、胺 基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)烯基、杂环芳基(C2-8)烯基、杂环烷基(C2-8)烯基、（卤素）1-3(C2-8) 炔基、羟基(C2-8)炔基、C1-4烷氧基(C2-8)炔基、氰基(C2-8)炔基、胺基(C2-8)炔基、芳基(C2-8) 炔基、杂环芳基(C2-8)炔基、杂环烷基(C2-8)炔基、C1-8烷酰基、芳基(C1-8)烷酰基、杂环芳 基(C1-8)烷酰基、杂环烷基(C1-8)烷酰基、C1-8烷氧基羰基、芳基(C1-8)烷氧基羰基、杂环芳 基(C1-8)烷氧基羰基、杂环烷基(C1-8)烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳 基磺酰基、芳基(C1-8)烷基磺酰基、杂环芳基(C1-8)烷基磺酰基、杂环烷基(C1-8)烷基磺酰基、 芳基、杂环芳基、杂环烷基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N–二(C1-8烷基) 氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基和N,N- 二(C1-8烷基)氨基磺酰基。
另一较优实施方式，上述R1上的胺基、胺基(C1-8)烷基、胺基(C2-8)烯基或胺基(C2-8) 炔基被两个独立地选自于氢、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基的取代基取代。
另一较优实施方式，上述R1上的任何芳基、杂环芳基或杂环烷基可以任意地被1—3 个独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氨基酰基、(C1-8)烷基、 (C2-8)烯基、(C2-8)炔基或(C1-8)烷氧基的取代基取代。
另一较优实施方式，R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的 C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、 C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N-二(C1-8烷基) 氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基和N,N- 二(C1-8烷基)氨基磺酰基。
另一较优实施方式，R4选自式（IV）所示的化合物：
其中，
Q3选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基。
另一较优实施方式，R7和R8独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代 或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、 C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N–二(C1-8烷基) 氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基和N,N- 二(C1-8烷基)氨基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环 芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基。
另一较优实施方式，R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的 C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、 C1-8烷基磺酰基、芳基磺基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N–二(C1-8烷基) 氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基和N,N- 二(C1-8烷基)氨基磺酰基。
另一较优实施方式，R4选自式（V）所示的化合物：
其中，
Q3选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基。
X1选自NR8或CR7R8。
R7和R8独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、 取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取 代的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基 磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、 C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N–二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸 酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基和N,N-二(C1-8烷基)氨基磺 酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基、取代或未取代 的C1-8烷基杂环烷基。
另一较优实施方式，R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的 C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、 C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N–二(C1-8烷基) 氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基和N,N- 二(C1-8烷基)氨基磺酰基。
另一较优实施方式，R4选自式（VI）所示的化合物：
其中，
Q3选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基。
R7和R8独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、 取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取 代的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基 磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、 C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸 酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基和N,N-二(C1-8烷基)氨基磺 酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基、 取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基。
另一较优实施方式，R4选自式（VII）所示的化合物：
其中，
Q3选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基。
R7、R8和R11独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代 或未取代的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、 芳基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯 氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N–二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基和N,N-二(C1-8烷基)氨 基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基、取代或未 取代的C1-8烷基杂环烷基。
R9和R10独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未 取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环 烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、(C1-8)烷基磺酰基、芳基磺酰基。
本发明提供的下述化合物，可以使读者更好地理解本发明所涵盖的化合物：
●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15- 四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
●1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15- 四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
●1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]环丙烷羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧 -1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
●3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧 -1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
●2-(4-氟-苯基)-1.5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14- 六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
●2-(4-氟-苯基氨基)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b] 萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
●5-[5-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧 啶-4-酮；
●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基 -3H-嘧啶-4-酮；
●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-3-氟- 苯基]-酰胺；
●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15- 四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
●1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15- 四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
●2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14- 六氢-6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
●1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]环丙烷羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧 -1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
●3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1- 氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(2-氟-苯基氨基)-3-甲 基-3H-嘧啶-4-酮；
●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(苯基氨基)-3-甲基-3H- 嘧啶-4-酮；
●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15- 四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氨基)-苯基]-酰胺；
●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15- 四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-巯基)-苯基]-酰胺；
●3-甲基-2-苯基氨基-5-[5-(2,5,7,10-四氧-14,16-二氮杂-三环[9.8.0.013,18]十九烷 -1(11),12,14,16,18-五烯基-17-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
●5-[5-([8,9]二氢-7H-6,10-二氧-1,3-二氮杂-环庚烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟- 苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(9-甲基-8,9,10,11-四氢-7H-6,12-二氧-1,3,9-三氮杂- 环壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(7,8,10,11-四氢-6,9,12-三氧-1,3-二氮杂-环壬烷[b]萘 -4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
●5-[5-(8,9-二氢-7H-6,10-二氧-1-氮杂-环庚烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基 氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(9-甲基-8,9,10,11-四氢-7H-6,12-二氧-1,9-二氮杂-环 壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(7,8,10,11-四氢-6,9,12-三氧-1-氮杂-环壬烷[b]萘-4- 氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
●3-甲基-2-苯基氨基-5-[5-(2,5,7,10-四氧-14-氮杂-三环[9.8.0.013,18]十九烷 -1(11),12,14,16,18-五烯基-17-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(2-氟-苯基氨基)-3-甲 基-3H-嘧啶-4-酮；
●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(苯基氨基)-3-甲基-3H- 嘧啶-4-酮；
●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15- 四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氨基)-苯基]-酰胺；
●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15- 四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-巯基)-苯基]-酰胺；
●5-[5-(2,5,8,11,14,17-六氧-21-氮杂-三环[16.8.0.020,25]二十六烷-1(18),19,21,23,25- 五烯基-24-氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-2-苯基氨基-3H-嘧啶-4-酮。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物：包含至少一种上述化合物及药学上可接 受的赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”是指任意的可施用于本发明至少一种化合本 发明还提供了上述技术方案的优选技术方案：
所述化合物与所述赋形剂的重量比范围是0.0001-10:1。
本发明进一步提供了上述药物组合物及式（I）所示的至少一种化合物的制备药物的 应用。
本发明还提供了上述应用的优选技术方案：
所制备的药物用于治疗或预防癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱的 用途。
所制备的药物用于延缓或预防癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱的 病情进展的用途。
所制备的药物用于治疗或延缓癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱的 病情进展或发病的用途。
本发明提供了式（I）所示化合物用于治疗癌症、预防癌症转移、治疗心血管疾病、 免疫紊乱或视觉紊乱的用途。
作为优选，式（I）所示的至少一种化合物作为c-Met抑制剂的应用。
本发明提供了一种式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗蛋白激酶活 性调节病症的用途。
作为优选，所述蛋白激酶是KDR、Tie-2、Flt3、FGFR3、AbI、Aurora A、c-Src、IGF-IR、 ALK、c-MET、RON、PAKl、PAK2或TAKl。
作为优选，所述蛋白激酶活性调节病症是癌症。
作为优选，所述癌症是实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、恶性黑色素瘤、视网膜母细 胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、畸胎、造血恶性肿瘤或恶性腹水。
本发明还提供了式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
作为优选，所述药物用于治疗癌症。
作为优选，所述药物用于治疗癌症。所述癌症选自肺癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、胰 腺癌、头癌、颈部癌症、遗传性乳头状肾细胞癌、儿童肝癌和胃癌。
作为优选，向需要这种治疗的哺乳动物施用有效治疗剂量的本发明提供的至少一种化 合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗c-Met酪氨酸激酶调节紊乱患者的化合物。
术语“卤”（halo）或“卤素”（halogen），除非有明确的其他含义，是指氟、氯、 溴或碘。较优地，是指氟、氯及溴。
本文中，除非有明确的其他含义，术语“烷基”包括直链、支链或成环的饱和的单键 碳氢基团。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、环丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、 n-已基、2-已基、2-甲基戊基及环已基。烷氧基是来源于前述描述的直链、支链或环状烷 基的氧醚形式。类似地，烯基和炔基包括直链、支链或环状烯烃和炔烃。
术语“羟基烷基”指烷基链末端连接一个羟基的、分子式为HO－烷基的基团。术语 “胺基烷基”是指由被一个胺基取代了的烷基（如，-烷基-NH2）。术语“烷基胺基”是 指被烷基取代了的胺基（如，-NH-烷基）。术语“二烷基胺基”是指被两个相同或不同 的烷基取代了的胺基（如，-N-(烷基)2）。
本文中，术语“芳基”，除非有明确的其他含义，指未取代或取代的芳香基团，如苯 基、萘基及蒽基。术语“芳酰基”指-C(O)-芳基。
本文中，术语“杂环烷基”（heterocyclyl），除非有明确的其他含义，是指未取代或 取代的稳定的3到8元单环饱和环系统，该系统由碳原子及1到3个选自N、O或S的杂 原子组成，并且N或S杂原子也可以被氧化，且N杂原子也可以是季铵盐的杂氮。杂环 烷基可以连接在任何能够产生稳定结构的杂原子或碳原子上。例如，杂环烷基，包括但不 限于，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂 卓基、氮杂卓基、四氢呋喃基、二氧戊烷基、四氢咪唑基，四氢噻唑基，四氢恶唑基，四 氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜基、硫代吗啉砜和噁二唑基。
本文中，术语“杂环芳基”，除非有明确的其他含义，是指未取代或取代的稳定的5 元或6元单环芳环系统，或未取代或取代的9元或10元苯并稠环杂芳香环系统或双环杂 芳香环系统，所述苯并稠环杂芳香环系统或双环杂芳香环系统由碳原子及1到4个选自N、 O或S的杂原子组成，并且N或S杂原子也可以被氧化，且N杂原子也可以是季铵盐的 杂氮。杂环芳基可以连接在任何能够产生稳定结构的杂原子或碳原子上。例如，杂环芳基， 包括但不限于，噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、 噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、吖吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑 基、苯并三唑腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的烷基。
术语“芳基烯基”或“芳基炔基”包括被一个或多个芳基取代的烯基或炔基。类似的， 术语“杂环芳基烷基”、“杂环芳基烯基”或“杂环芳基炔基”是指被一个或多个杂环芳 基取代的烷基、烯基或炔基；“杂环烷基烷基”（heterocyclylalkyl）、“杂环烷基烯基” （heterocyclylalkenyl）或“杂环烷基炔基”（heterocyclylalkynyl）是指被一个或多个杂环 烷基取代的烷基、烯基或炔基。
术语“羰基”是指C(O)。
无论何时，术语“烷基”或“芳基”或者出现在取代基上的前缀词根（如芳烷基、二 烷基胺基），它们均应按上述限定解释“烷基”和“芳基”。碳原子的指定数量（如C1-C6， C1-6）是指独立的烷基部分的碳原子数或者作为较大取代基团前缀词根出现的烷基部分的 碳原子数。
本文中，术语“组合物”包括含有特定数量的特定组分的产品，也包括任何直接或间 接含有特定数量的特定组分的产品。相应地，药物组合物包括作为活性组分的本发明提供 的化合物。同样地制备该化合物的方法也是本发明的一部分。进一步地，化合物的一些晶 形以多晶型物存在，这些多晶型物也包括在本发明的保护范围内。另外，一些化合物与水 （如水合物）或普通有机溶剂等形成溶剂化物，这样的溶剂化物也包含在本发明的保护范 围内。
本发明提供的化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在。药物应用方面，本发明 提供的化合物的盐是指无毒的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的形式包括药学上可 接受的酸/阴离子或碱/阳离子盐。药学上可接受的酸/阴离子盐一般以碱性氮与无机酸或有 机酸质子化的形式存在。典型的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、 硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、 柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲 苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。药学上可接受的碱/阳离子盐，包括 但不限于，铝盐、钙盐、氯盐、胆碱、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐 和锌盐。
本发明提供的化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常情况下，所述药物 前体是本发明提供的化合物的功能性衍生物，很容易在体内转化成所需要的化合物。本文 中，本发明提供的治疗方法涉及的术语“施用”包括用本发明公开的化合物或本发明虽然 没有公开但该化合物施用后能够转化为本发明公开的化合物，治疗所述的各种不调或紊 乱。书籍中记载有选择和制备合适药物前体衍生物的常规程序，例如《药物前体设计》 （Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985）。
本文中，任何取代基或分子中特定位置的变量的定义，独立于其所在分子的定义。可 以理解，本发明中，考虑到化学稳定性及根据现有技术和本发明提供的方法较容易地合成， 本领域普通技术人员可以选择化合物的取代基和取代方式。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生/发生的异构体 和光学异构体。本发明包括所有可能的异构体及其外消旋混合物、经拆解的单纯对映异构 体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式（I）没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式（I）所示化 合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出 的特定的立体异构体也包括在本发明中。本领域普通技术人员可以理解，制备此类化合物 的合成过程中，或使用外消旋化或差向异构化过程中，这种过程制得的产品可以是立体异 构体的混合物。
当式（I）所示化合物存在异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的异构体 和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式（I）所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，除非特别声 明，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型也不是特别限定 的，只要该溶剂是药理学上可以接受的就可以。例如水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂 都可以。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明 提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，制得其相 应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜（ic和ous）、铁、亚铁、锂、镁、锰（ic 和ous）、钾、钠、锌之类的盐。特别地，优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受 的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如 自然的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交 换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′,N′-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基 乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基 葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、 普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机 酸，制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、 乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、 苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对 甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸酸和酒石酸。 更优地，甲酸和盐酸。式（I）所示化合物作为药物的应用，较优地，使用一定纯度，如 纯度至少60%，比较合适的纯度至少75%，特别合适的纯度至少98%（%重量比）。
本发明提供的药物组合物包括式（I）所示化合物（或其药学上可接受的盐）作为活 性组分，一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管最适合的活性组 分给药方式取决于特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括 适于口腔、直肠、局部和肠外（包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药）施用的药物组合物。 本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的任何剂型存在和本领域公知的任何制备 方法制得。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式（I）所示化合物，或药物前体，或代 谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药 物载体可以采取各种各样的形式，取决于想采用的给药方式，例如，口服或注射（包括静 脉注射）。因此，本发明的药物组合物可以以任意一个预先确定活性组分剂量的任意剂型 存在，如胶囊剂，扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物采用粉末、颗粒、溶液、 水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述常见的剂 型，式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送设备施 用。本发明的药物组合物可以以任何制药学上的制药方法进行制备。一般情况下，这种方 法包括使活性组分和构成一个或多个必要组分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物 组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切 混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式（I）所示化合物，或其药 学上可接受的盐。式（I）所示化合物，或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有 治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体， 包括但不限于，乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、 硬脂酸。液体载体，包括但不限于，糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括但不限 于，二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何方便的制药学上的介质。例如， 水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、 酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合 剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂 首选片剂和胶囊。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可经压缩或模塑成型，可选地，可以与一个或 多个辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以可以自由流动的形式如粉末或颗粒，与润 滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合，在合适的机器中，通过压缩可以制得压缩片。 用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在合适的机器中，通过模 塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁襄剂 或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，人类口服配方可能包含约0.5mg到 约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量 的5%至95％。单位剂型一般包含约1毫克到约2克的有效组分，典型的是25毫克、50 毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克，或1000 毫克。
本发明提供的适用于肠外给药的药物组合物，活性组分可以加入水中制备成水溶液或 悬浮液。可以包含合适的表面活性剂如羟丙基纤维素。在甘油、液态聚乙二醇，及其在油 中的混合物，也可以制得分散体系。进一步地，防腐剂可以防止有害的微生物生长，因此 也包含在本发明的药物组合物中。
本发明提供的药物组合物适用于注射使用，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地， 上述无菌溶液或分散体系可以先制备成无菌粉末的形式。无论如何，最终的注射形式必须 是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物的制备和储存过 程必须稳定。因此，最好抗微生物，如细菌和真菌的污染。载体可以是溶剂或分散介质， 例如，水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇）、植物油，及其合适的混合 物。
本发明提供的药物组合，可以以合适的典型剂型使用，例如，气溶胶、乳剂、软膏、 洗液、撒粉，或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以在透皮给药设 备中以合适的形式使用。利用本发明式（I）所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过 常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入亲水性材料和 水（二者总量约为化合物的5wt%到10wt%），制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体、适用于直肠给药的形式，单位剂量的 栓剂是最典型的剂型。合适的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地 制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一个或多个附加的 辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂 （包括抗氧化剂）等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。 包含有式（I）所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓 缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重 到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、肿瘤、牛皮癣、过敏/ 哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统（CNS）的疾病和不适，有效治疗的药物剂 量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，任何特定病人的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、 综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗 的特定疾病的严重程度。
为了使上述内容更清楚、明确，下面将进一步阐述本发明。
具体实施方式
本发明提供了一种新型化合物，用作c-Met活性抑制剂。本发明提供的化合物的结构 通式如式（I）所示：
其中，
A是5-18元环；
R1独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取 代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代 的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺 酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、 C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸 酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺 酰基；
m是0-3的整数；
A1和A2独立地选自：=N-或=C(R2)-；
A3选自：=N-、=C(H)-或=C(CN)-；
X选自NR20、CHR21、O或S；所述R20和R21独立地选自H或C1-8烷基；
R2选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR5、-NR5R6、-S(O)0-2R5、-SO2NR5R6、 -CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R3)SO2R5、-N(R5)C(O)R6、-N(R5)CO2R6、-C(O)R5或任意取代 的低级烷基；
n是0-4的整数；
Z选自NR3R4或式（II）所示的基团：
R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未 取代的C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳 基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧 基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基或N,N-二(C1-8烷基)氨 基磺酰基；
R4选自式（III）所示的基团:
B1是
Q1是C(R5)2；
B2是NHQ2；
Q2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基或取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基；
或者，B1和B2一起形成5-10元取代或未取代的杂环芳基或取代或未取代的杂环烷基；
R5和R6独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、 取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取 代的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基 磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、 C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N–二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸 酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺 酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基或取代或未取代 的C1-8烷基杂环烷基，以及它们药学上可接受的盐。
一个较优具体实施方式，A环进一步包括0到6个选自O、S和N的杂原子。
一个较优具体实施方式，R1选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、 杂环芳基、杂环烷基、(环)1-3(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷基、C1-4烷氧基(C1-8)烷基、氰基 (C1-8)烷基、胺基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷基、杂环芳基(C1-8)烷基、杂环烷基(C1-8)烷基、 (环)1-3(C2-8)烯基、羟基(C2-8)烯基、(C1-4)烷氧基(C2-8)烯基、氰基(C2-8)烯基、胺基(C2-8)烯基、 芳基(C2-8)烯基、杂环芳基(C2-8)烯基、杂环烷基(C2-8)烯基、(环)1-3(C2-8)炔基、羟基(C2-8)炔 基、(C1-4)烷氧基(C2-8)炔基、氰基(C2-8)炔基、胺基(C2-8)炔基、芳基(C2-8)炔基、杂环芳基(C2-8) 炔基、杂环烷基(C2-8)炔基、C1-8烷酰基、芳基(C1-8)(C1-8)烷酰基、杂环芳基(C1-8)烷酰基、 杂环烷基(C1-8)烷酰基、C1-8烷氧基羰基、芳基(C1-8)烷氧基羰基、杂环芳基(C1-8)烷氧基羰 基、杂环烷基(C1-8)烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基 (C1-8)芳基磺酰基、杂环芳基(C1-8)芳基磺酰基、杂环烷基(C1-8)芳基磺酰基、芳基、杂环芳 基、杂环烷基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N–二(C1-8烷基)氨基酰基、 C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基或N,N-二(C1-8烷基) 氨基磺酰基；
另一个较优具体实施方式，上述R1上的胺基、胺基(C1-8)烷基、胺基(C2-8)烯基或 胺基(C2-8)炔基被两个独立地选自氢、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基取代。
另一个较优具体实施方式，任何芳基、杂环芳基或杂环烷基可以任选地包含1到3 个独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、酰甲氨基、(C1-8)烷基、 (C2-8)烯基、(C2-8)炔基或(C1-8)烷氧基取代。
另一个较优具体实施方式，R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未 取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚 硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基 酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N– 二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺 酰基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺酰基；
另一个较优具体实施方式，R4选自式（IV）所示的基团：
其中，
Q3选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基或取代或未取代的C1-8烷基 杂环烷基；
R7、R8独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、 取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取 代的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、、芳 基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧 基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨 基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基或取代或未 取代的C1-8烷基杂环烷基。
另一个较优具体实施方式，R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未 取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚 硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基 酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N -二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基 磺酰基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺酰基；
另一个较优具体实施方式，R4选自式（V）所示的基团:
其中，
Q3选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基或取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基；
X1选自NR8或CR7R8；
R7、R8独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、 取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取 代的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基 磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、 C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸 酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺 酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基或取代或未取代 的C1-8烷基杂环烷基。
另一个较优具体实施方式，R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未 取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚 硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基 酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N -二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基 磺酰基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺酰基；
另一个较优具体实施方式，R4选自式（VI）所示的基团:
其中，
Q3选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基。
R7、R8独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、 取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取 代的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基 磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、 C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N–二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸 酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺 酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基或取代或未取代 的C1-8烷基杂环烷基。
另一个较优具体实施方式，R4选自式（VII）所示的基团:
其中，
Q3选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基。
R7、R8和R11独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代 或未取代的杂环烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、 芳基磺酰基、氰基、硝基、羟基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯 氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨基酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基、N,N-二(C1-8烷基)氨 基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基杂环芳基或取代或未 取代的C1-8烷基杂环烷基。
R9和R10独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未 取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环 烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基或芳基磺酰基；
式（Ｉ）所示化合物是用于哺乳动物包括人类的酪氨酸激酶活性抑制剂，而且，他们 对于治疗和/或预防各种疾病和不适是有用的。特别地，公开的化合物为激酶抑制剂，尤 其是，但不仅限于，c–Met、KDR、Tie-2、FLT3、FGFR3、AbI、Aurora A、c-Src、IGF-IR、 ALK、RON、PAK1、PAK2及TAK1，并可用于治疗增生性疾病，如，但不仅限于，癌 症。由于MET和RON激酶已被证明在EMT过程中发挥作用，式（Ｉ）所示的化合物在 治疗和/或预防涉及EMT的各种疾病与不适中是有用的，例如，治疗由EMT不调引起的 不适。
具体来说，本发明提供的式（Ｉ）所示的化合物在治疗多种癌症时是有用的，包括， 但不仅限于，实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、恶性黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌 肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、畸胎癌、造血恶性肿瘤、恶性腹水。更具体地说、 癌症、包括但不限于、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌 （包括骨转移）、肝细胞癌、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、黑色素瘤、间变性大细胞淋巴瘤、 炎症性肌纤维母细胞瘤、胶质母细胞瘤。
另一个较优具体实施方式，本发明提供的药物组合物包括有效治疗剂量的式（Ｉ）所 示化合物，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的辅料。本发明还提供了治疗蛋白激 酶活性紊乱的方法，包括向患者施用有效治疗剂量的上述提到的药物组合物。
本发明提供的下述化合物，可以使读者更好地理解本发明所涵盖的化合物：
1)5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢 -6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
2)1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢 -6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
3)1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]环丙烷羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四 氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
4)3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧 -1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
5)2-(4-氟-苯基)-1.5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟 -4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
6)2-(4-氟-苯基氨基)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二 烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
7)5-[5-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H- 嘧啶-4-酮；
8)5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲 基-3H-嘧啶-4-酮；
9)5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-3- 氟-苯基]-酰胺；
10)5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢 -6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
11)1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢 -6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
12)2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟 -4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
13)1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]环丙烷羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四 氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；
14)3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧 -1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
15)5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(2-氟-苯基氨基)-3- 甲基-3H-嘧啶-4-酮；
16)5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(苯基氨基)-3-甲基 -3H-嘧啶-4-酮；
17)5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢 -6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氨基)-苯基]-酰胺；
18)5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢 -6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-巯基)-苯基]-酰胺；
19)3-甲基-2-苯基氨基-5-[5-(2,5,7,10-四氧-14,16-二氮杂-三环[9.8.0.013,18]十九烷 -1(11),12,14,16,18-五烯基-17-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
20)5-[5-([8,9]二氢-7H-6,10-二氧-1,3-二氮杂-环庚烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4- 氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
21)2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(9-甲基-8,9,10,11-四氢-7H-6,12-二氧-1,3,9-三氮 杂-环壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
22)2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(7,8,10,11-四氢-6,9,12-三氧-1,3-二氮杂-环壬烷[b] 萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
23)5-[5-(8,9-二氢-7H-6,10-二氧-1-氮杂-环庚烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯 基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
24)2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(9-甲基-8,9,10,11-四氢-7H-6,12-二氧-1,9-二氮杂- 环壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
25)2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(7,8,10,11-四氢-6,9,12-三氧-1-氮杂-环壬烷[b]萘 -4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
26)3-甲基-2-苯基氨基-5-[5-(2,5,7,10-四氧-14-氮杂-三环[9.8.0.013,18]十九烷 -1(11),12,14,16,18-五烯基-17-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
27)5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(2-氟-苯基氨基)-3- 甲基-3H-嘧啶-4-酮；
28)5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(苯基氨基)-3-甲基 -3H-嘧啶-4-酮；
29)5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢 -6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氨基)-苯基]-酰胺；
30)5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢 -6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-巯基)-苯基]-酰胺；
31)5-[5-(2,5,8,11,14,17-六氧-21-氮杂-三环[16.8.0.020,25]二十六烷 -1(18),19,21,23,25-五烯基-24-氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-2-苯基氨基-3H-嘧啶-4-酮。
正如此处的定义，术语“主体”是指一种动物，较好的是指哺乳动物，最好的是指人， 此“主体”是指一直治疗、观察或实验的对象。本文中，术语“有效治疗剂量”是指研究 员、兽医、医生或其他临床医生寻求的活性化合物或药物组合物，用于动物或人类组织系 统的生物或药物的反应量，包括正在接受治疗的疾病或不适的症状减轻。
正如此处的定义，术语“取代的”（substitued）或“取代基”（substituent），包括 多个取代基（如苯丙氨酰基、芳基、杂环烷基、杂环芳基），一般是1到5个取代基，较 好地是1到3个取代基，最好1到2个取代基。
本发明的化合物可能含有不对称碳原子。本领域的普通技术人员了解，非对映体混合 物，基于其物理化学性质的差异，可以分离为单一的非对映异构物，例如，色谱法或分步 结晶法。对映体通过与合适的光学活性化合物（如乙醇）反应，将对映体混合物转换成非 对映体混合物从而进行分离，然后分离非对映体混合物，并将所得单一非对映体转换（如 水解）为相应的纯的对映体。所有这样的异构体，包括非对映体混合物和纯的对映体均为 本发明的一部分。
一般情况下，本发明提供的化合物可根据方案1描述的一般合成路线进行合成，但本 发明提供的化合物并不仅限于使用该路线进行合成。更具体地说，方案1描述的是喹唑啉 类化合物、喹啉类化合物的合成方法。随后的例子更具体地说明所述的一般合成路线，以 便本领域的普通技术人员能够制备、使用本发明提供的喹唑啉或喹啉化合物。
方案1概括了本发明提供的化合物的一般合成路线，例如，式（I）中的Z是NR3R4。
方案1
4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉（1a）或4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉（1b）可商业购得或由本领 域的普通技术人员用常规的方法制得。方案1的“步骤1”中，1a或1b与苯胺类2a、酚类2b 或硫酚类2c的亲核取代，在存在三烷基胺或碱性碳酸盐（例如，三乙胺、碳酸钾）的条件 下，可以轻松地完成。
方案1的“步骤2”中，从“步骤1”开始用适当的试剂和步骤处理，中间体3的6位和7 位上的甲基保护基均可以除去。例如，0℃下用三溴化硼处理1小时，然后室温下处理4小 时。
方案1的“步骤3”中，用适当的试剂如5（离去基团R9是甲苯磺酸根、溴离子或碘离 子），在存三烷基胺或碱性碳酸盐（例如，三乙胺、碳酸钾）的条件下，处理二酚类中间 体4可制得稠环杂环化合物。溶剂和反应温度的选择对高收率是很重要的。通常优选的溶 剂是DMF或DMSO。
方案1的“步骤4”中，硝基还原以钯碳作为催化剂通过加氢即可完成。此外，硝基还 原也可以使用锌粉或铁粉。
方案1的最后一步，苯胺7与合适的酸或其相应的酰基氯8在碱性条件下如三乙胺、 二异丙基乙胺，进行偶合制得终产物酰胺9。苯胺与酸8偶合，需要使用偶合试剂，如 HOBt、DCC。
方案2
一个替代关键中间体7的合成路线如方案2所示。10与苯胺类11a、酚类11b或硫 酚11c耦合产生相应的关键中间体7，稠环化合物4-氯-喹唑啉（10a）、4-氯-喹啉（10b）、 苯胺类11a、酚类11b或硫酚类11c可商业购得，或根据已知文献制备或本领域的技术人 员通过各种公知的方法方便地制备。
方案3
另一个替代制备式（I）所示终产物的合成路线如方案3所示，10与苯胺类12a、酚 类12b或硫酚类12c耦合制得相应的式（I）所示的化合物。稠环化合物4-氯-喹唑啉（10a）、 4-氯-喹啉（10b）、苯胺12a、酚类12b或硫酚12c可商业购得，或根据已知文献制备或 本领域的技术人员通过各种公知的方法方便地制备
为了制备本发明提供的药物组合物，式（I）所示的一个或多个化合物或其盐作为活 性成分，与药学上可接受的载体根据医药领域常规复合技术进行混合，该载体可以采取各 种各样的形式，取决于所制备药物的施用方式（如口服或注射）。药学上可接受的载体在 本领域中是公知的，美国医药协会和大不列颠医药学会出版的《药用辅料手册》（The Handbook of Pharmaceutical Excipients）记载了一些药学上可接受的载体，对本发明化合 物可能使用的药学上可接受的载体的制备过程进行了一些说明。保护分子结构中的敏感基 团或反应性基团可能是必要的和/或有利的。可以常规的保护保护基的方法保护敏感基团 或反应性基团，这些方法在《有机化学中的保护基》（Protective Groups in Organic Chemistry, ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973）及《有机合成中的保护基》（T.W.Greene & P.G. M.Wuts,John Wiley & Sons,1991）中均有记载，保护基可以在随后步骤中使用本领域公 知技术方便地除去。
使用任何能将化合物运送到靶点（如癌细胞）的方法，都可以实现活性化合物的施用。 这些方法包括口服途径、直肠给药途径、十二指肠给药途径、肠胃外注射（包括静脉注射、 皮下注射、肌肉注射、血管注射或输液）、局部给药等，当然，活性化合物的施用量，依 赖于正在接受治疗的主体、痛苦的严重程度、施用方式和处方医师的判断。但是，有效剂 量的范围在约0.001毫克到300毫克左右（较优地，从约0.01毫克到约100毫克；更优地， 从约0.1毫克至约30毫克），可能的给药剂量约0.001毫克/千克/天到300毫克/千克/天 （较优地，从约0.01毫克/千克/天到约100毫克/千克/天；更优地，从约0.1毫克/千克/ 天到约30毫克/千克/天）。
例如，该药物组合物适用于口服剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释剂型、溶 液剂或悬浮剂；适用于肠外注射剂型，如无菌溶液、悬浮剂或乳剂；或局部给药剂型，如 油膏剂或乳膏剂；或直肠给药剂型如栓剂。该药物组合物适用于以单位剂型的形式单次施 用精确剂量。所述药物组合物包括常规的药用载体或赋形剂及本发明提供的作为活性组分 的化合物。另外，还可以包括其他医用或药用试剂、载体或辅药等。
典型的肠外给药形式，包括活性化合物在无菌水溶液中形成的溶液或悬浮液，例如丙 二醇水溶液或葡萄糖溶液。如果需要，可以做成适当地缓冲剂型。
适用的药用载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如果需要，该药物组合 物还可以包含附加成分如香料、粘合剂、赋形剂等。口服片剂可以含有的多种辅料，如与 各种崩解剂如淀粉，藻酸和某些复杂的硅酸盐联用的柠檬酸，及结合剂如蔗糖，明胶和阿 拉伯树胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉常常是对制片是有益的。
类型相似的固体成分，也可能用于软、硬胶囊的填充。因此，首选的材料包括乳糖或 牛奶糖和超高分子量的聚乙二醇。如果需要，经口服的水悬浮液或酏剂，其中的活性化合 物可以联用各种甜味剂或调味剂、着色剂或食用色素，并且，如果需要，还可以联用乳化 剂或悬浮试剂及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。
本发明提供的化合物也可能施用于人类以外的哺乳动物。施用到哺乳动物的剂量取决 于动物种类和正在接受治疗的疾病或紊乱。该化合物可能以胶囊、丸剂、片剂或液体浸透 等方式施用到动物。该化合物也可能以注射或植入的方式施用给动物。按照标准的兽医实 践，以常规的方式制备上述配方。作为一种替代的治疗化合物，可能与动物饲料一起施 用。因此，为了与正常动物饲料混合，可以制备浓缩的饲料添加剂或预混料。
使用本发明的一个例子是：一个主体，该主体需要治疗表皮生长因子受体（EGFR） 酪氨酸激酶或血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶介导的障碍，治疗方法包括 向治疗主体施用治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。优选的实施方式，用于治疗 癌症，如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、 食道癌、前列腺癌、结肠直肠癌、妇科癌症或甲状腺癌。
具体实施方式
下面的实施例用于更好地理解本发明。除非特别说明，否则，所有的部分和百分比均 按重量计算，所有的温度均是摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
ATP：三磷酸腺苷；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
EtOAc：乙酸乙酯；
GSR：谷胱甘肽-s-转移酶；
Crk，CT10：鸡肿瘤病毒10；
Min：分钟；
H：小时；
h：小时；
Rt：室温；
SDS：十二烷基硫酸钠；
SDS-PAGE：烷基硫酸钠聚丙烯酰胺电泳凝胶；
TLC：薄层色谱。
实施例1
5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四 氧-1,3-二氮杂-十二环[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺(9a)
步骤1：4-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂－环 十二烷[b]萘
将4-氨基-2-氟-苯酚（1.53克，12.0mmol）溶解于60%NaH（774mg，19.3mmol）的 无水二甲基甲酰胺（30毫升）中。然后，室温混合搅拌几分钟，加入4-氯-7,8,10,11,13,14- 六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘(2.08g,6.7mmol)的DMF(40ml)悬浮液，反 应混合物室温下搅拌1-2小时，然后用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和溶液中和3次，水 洗1次，盐水洗1次，再用Na2SO4干燥，所得浓缩液真空干燥得到粗产物(2.68g，-100%)， 无需纯化，直接用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz,DMSO):8.58(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.04(t,1H),6.50(dd, 2H),5.40(br s,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H).
LC/MS理论值(M+H)+401.4，实测值402.5。
步骤2：5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢 -6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
氮气保护及冰浴温度下，将HATU(15.65g,41.2mmol)及i-Pr2NEt(18mL,104mmol) 加入到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸8d(J.Med.Chem.2008,51,5330–5341) (8.0g,34.3mmol)的无水DMF(56mL)悬浮液中。混合物变成澄清溶液后再搅拌5分钟。 然后慢慢向该溶液中加入4-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧 -1,3-二氮杂－环十二烷[b]萘7a(7.9g,32.5mmol)。室温下搅拌3小时后，倒入1N HCl的 水溶液中。形成固体后过滤，再用蒸馏水洗涤，并干燥。所得粗产品用硅胶层析，用1-5 ％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得浅黄色固体9a(5.9g,40%)，熔点188-190℃。HPLC进一 步纯化得纯度97%的产品。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.13(s,1H),12.68(br s,1H),8.62(m,2H),7.97-8.12(m, 2H),8.04-7.99(m,2H),7.78(m,1H),7.69(m,2H),7.42(d,2H),7.21(m,2H);4.35(s,4H), 3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理论值(M+H)+617.6,实测值617.5。
实施例2
1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四 氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺)
使用1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(J.Med.Chem.2008,51,5330–5341)代 替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸，按照与实施例1相同的步骤与条件制得目 标化合物。
LC/MS理论值(M+H)+617.6，实测值617.5。
实施例3
环丙基-1,1-二羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷 [b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺
使用1-(4-氟-苯基氨基酰基)-环丙基羧酸(J.Med.Chem.2008,51,5330–5341)代替5-(4- 氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸，按照与实施例1相同的步骤与条件制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),10.08(s,1H),8.56(m,1H),7.82(m,2H), 7.69(m,2H),7.28-7.51(m,3H),7.19(m,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H),1.47(s, 4H)。
LC/MS理论值(M+H)+607.6,实测值607.7。
实施例4
3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二 氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
使用3-(4-氟-苯基)-2-氧代-1-咪唑-1-羧酸(J.Med.Chem.2008,51,5330–5341)代替5-(4- 氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸，按照与实施例3相同的步骤与条件制得目标化合物。
LC/MS理论值(M+H)+608.6,实测值608.8。
实施例5
2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六 氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
使用2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸(J.Med.Chem.2008,51, 5330–5341)代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸，按照与实施例2相同的步骤与条 件制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),8.59(s,1H),7.96(d,1H),7.82(s,1H),7.69 (m,2H),7.28-7.51(m,4H),7.19(m,1H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H),3.47(s,3H), 2.71(s,3H)。
LC/MS理论值(M+H)+634.6,实测值634.8。
实施例6
2-(4-氟-苯基氨基)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘 -4-氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮
将2-(4-氟-苯基氨基)-5-(5-羟基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.18g,7mmol)溶解 于60%NaH（774mg，19.3mmol）的无水二甲基甲酰胺（30毫升）中。然后，室温混合 搅拌几分钟，加入4-氯-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15–四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘 (2.08g,6.7mmol)的DMF悬浮液(40ml)，反应混合物室温下搅拌1-2小时，然后用EtOAc 稀释并用NaHCO3饱和溶液中和3次，水洗1次，盐水洗1次，再用Na2SO4干燥，所得 浓缩液真空干燥得到粗产物并进一步纯化，得产品(3.68g,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):9.18(s,1H),8.60(m,3H),8.45(d,1H),7.84(s,1H),7.82 (m,1H),7.55(m,3H),7.21(m,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理论值(M+H)+587.6，实测值587.9。
实施例7
5-[5-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶 -4-酮
将2-(4-氟-苯基氨基)-5-(5-羟基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.18g,7mmol)溶解 于60%NaH（774mg，19.3mmol）的无水二甲基甲酰胺（30毫升）中。室温混合搅拌几 分钟后，加入干燥的8-氯-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉(2.08g,6.7mmol)的DMF(40ml)悬浮液， 反应混合物室温下搅拌1-2小时，然后用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和溶液中和3次， 水洗1次，盐水洗1次，再用Na2SO4干燥，所得浓缩液真空干燥得到粗产物并进一步纯 化，得产品(3.68g,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):9.18(s,1H),8.60(m,3H),8.45(d,1H),7.84(s,1H),7.82 (m,1H),7.55(m,3H),7.21(m,2H),4.15(s,2H)。
LC/MS理论值(M+H)+485.4，实测值485.9。
实施例8
5-[5-(2,2-二氟-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基 -3H-嘧啶-4-酮
将2-(4-氟-苯基氨基)-5-(5-羟基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.18g,7mmol)溶解 于60%NaH（774mg，19.3mmol）的无水二甲基甲酰胺（30毫升）中。然后，室温混合 搅拌几分钟，加入4-氯-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘 (2.08g,6.7mmol)的DMF(40ml)悬浮液反应混合物室温下搅拌1-2小时，然后用EtOAc稀 释并用NaHCO3饱和溶液中和3次，水洗1次，盐水洗1次，再用Na2SO4干燥，所得浓 缩液真空干燥得到粗产物并进一步纯化，得产品(3.68g,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):9.18(s,1H),8.70(m,3H),8.55(d,1H),7.84(s,1H),7.82 (m,1H),7.55(m,3H),7.21(m,2H)。
LC/MS理论值(M+H)+521.4，实测值521.6。
实施例9
5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-3-氟-苯 基]-酰胺
将2-(4-氟-苯基氨基)-5-(5-羟基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.18g,7mmol)溶解 于60%NaH（774mg，19.3mmol）的无水二甲基甲酰胺（30毫升）中。然后，室温混合 搅拌几分钟，加入4-氯-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮杂-环十二烷[b]萘 (2.08g,6.7mmol)的DMF(40ml)悬浮液，反应混合物室温下搅拌1-2小时，然后用EtOAc 稀释并用NaHCO3饱和溶液中和3次，水洗1次，盐水洗1次，再用Na2SO4干燥，所得 浓缩液真空干燥得到粗产物并进一步纯化，得产品(3.68g,90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.43(s,1H),12.98(br s,1H),8.82(m,2H),7.97-8.12(m, 2H),8.04-7.99(m,2H),7.78(m,1H),7.69(m,2H),7.42(d,2H),7.21(m,2H);4.65(s,4H)。
LC/MS理论值(M+H)+515.4,实测值515.5。
实施例10
5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四 氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
步骤1：1-(3-硝基-6,7,9,10,12,13-六氢-5,8,11,14-四氧-苯并环十二烷-2-基)-乙酮
将1-(6,7,9,10,12,13-六氢-5,8,11,14-四氧-苯并环十二烷-2-基)-乙酮(200mmol,51.3g)溶 于DCM(750ml)中并冷却到0℃。20分钟后，将硝酸(90%,300mmol,14ml)逐滴加入到冷却 后的反应液中。然后，于0℃下，将硫酸(96.2%,300mmol,8.75ml)逐滴加入反应液中，用 时40分钟。另外，再将硝酸(200mmol,9.4ml)逐滴加入反应液中，用时20分钟。反应混合物 用300ml水稀释并水洗(3X 200ml)，然后用NaHCO3饱和溶液洗涤(4X 200ml，或者直到中 性)。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。粗品混合物用DMF重结晶得到22.5g硝化产品。DMF层 浓缩并用乙酸乙酯重结晶另得8.75g产品。乙酸乙酯层浓缩并用硅胶柱纯化，洗脱液20% EtOAc/正已烷，得到另外4.75g产品。总收率36g,(约60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(s,1H),7.61(s,1H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62 (s,4H),2.71(s,3H)。
LC/MS理论值(M+H)+312.3,实测值312.5
步骤2：1-(3-氨基-6,7,9,10,12,13-六氢-5,8,11,14-四氧-苯并环十二烷-2-基)-乙酮
铁粉(477mmol,27g)、醋酸铵(500mmol,31g)、1-(3-硝基-6,7,9,10,12,13-六氢-5,8,11,14- 四氧-苯并环十二烷-2-基)-乙酮(120mmol,36g)、甲苯(500ml)及水(500ml)的混合物回流过 夜或直到反应完全。混合物经过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。有机层水洗及NaCl饱 和溶液洗，并用Na2SO4干燥并浓缩得到产品，收率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(s,1H),7.61(s,1H),5.45(s,2H),4.35(s,4H),3.87(d, 4H),3.62(s,4H),2.71(s,3H)。
LC/MS理论值(M+H)+282.3，实测值282.5。
步骤3：7,8,10,11,13,14-六氢-1H-6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-酮
1-(3-氨基-6,7,9,10,12,13-六氢-5,8,11,14-四氧-苯并环十二烷-2-基)-乙酮(108mmol, 29.3g)的DME溶液(700ml)中，加入甲醇钠(432mmol,23.35g)。所得混合物搅拌30分钟。 入甲酸乙酯(540mmol,44ml)，该混合物搅拌过夜。(用LC/MS监控反应，如果未反应完全， 还需要再加入甲醇钠)。反应完全后，混合物水洗(40ml)并用1M HC1酸化到中性。过滤 沉淀物并水洗，真空干燥得22g(72%)7,8,10,11,13,14-六氢-1H-6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十 二烷[b]萘-4-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(s,1H),7.52(s,1H),7.22(s,1H),7.12(m,1H),4.35(s, 4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理论值(M+H)+292.3，实测值292.5。
步骤4：4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷 [b]萘
配备有磁力搅拌装置的圆底烧瓶中加入7,8,10,11,13,14-六氢-1H-6,9,12,15-四氧-1-氮 杂-环十二烷[b]萘-4-酮(12.2g,43.3mmol,1.0eq)、乙腈(150ml)、DMF(150ml)及碳酸铯(28.2g, 86.5mmol,2.0eq)。所得混合物室温下搅拌30分钟，然后，用时10分钟，加入1,2-氟-4- 硝基-苯(7.57g,47.6mmoL,1.1eq)。2小时后，反应完成75％，除去乙腈和DMF，然后倒 入冰水中。固体过滤、干燥，并进一步过色谱柱（购自Biotage公司）。洗脱液是1:3乙酸乙酯/正己 烷。除去溶剂，得到淡绿色固体4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四 氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘(7.4g，收率41%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):8.58(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.04(t,1H),6.88(m, 1H),6.50(m,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理论值(M+H)+431.4，实测值431.5。
步骤5：4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷 [b]萘
将4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘 (0.800g,1.6mmol,1.0eq.)、DMF(50ml)、EtoAc(50ml)、MeOH(50ml)、TEA(5ml)及10% Pd/C(200mg)投入到加氢反应釜中，35psi压力下，氢化过夜。过滤除去Pd，然后除去溶 剂，得到黄色固体4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十 二烷[b]萘(0.78g，收率99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):8.58(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.04(t,1H),6.88(m, 1H),6.50(m,2H),5.40(br s,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理论值(M+H)+401.4，实测值401.5。
步骤6：5-(4-氟-苯基l)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢 -6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸8d(J.Med.Chem.2008,51,5330-5341) (8.0g,34.3mmol)加入无水DMF(56mL)中形成悬浮液，然后在氮气的保护下，冰浴温度 下加入HATU(15.65g,41.2mmol)和i-Pr2NEt(18mL,104mmol)。搅拌5分钟后，混合物变 澄清，慢慢加入4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二 烷[b]萘7a(7.9g,32.5mmol)。反应混合物室温下搅拌3小时后，倒入1N HCl中。过滤形 成的固体，用蒸馏水洗涤，并干燥。粗产品用硅胶层析法纯化，洗脱液1-5%MeOH的 CH2Cl2溶液，得到浅黄色固体9a(5.9g,40%)，熔点：188-190℃。HPLC纯化后纯度为97%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.13(s,1H),12.68(br s,1H),8.62(m,2H),7.97-8.12(m, 2H),8.04-7.99(m,2H),7.78(m,1H),7.69(m,2H),7.42(d,2H),7.21(m,2H);6.89(m,1H), 4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理论值(M+H)+616.6，实测值616.5。
实施例11
1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四 氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
用1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3- 羧酸，按照实施例6描述的步骤与条件制得目标化合物。
LC/MS理论值(M+H)+616.6，实测值616.5。
实施例12
2-(4-氟-苯基l)-1,5二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六 氢-6,9,12,15-四氧-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
用2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3二氢-1H-吡唑-4-羧酸代替5-(4-氟苯基)-4-氧代 -1,4-二氢-吡啶-3-羧酸，按照实施例6描述的步骤与条件制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),8.59(s,1H),7.96(d,1H),7.82(s,1H),7.69 (m,2H),7.28-7.51(m,4H),7.19(m,1H),6.46(m,1H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H), 3.47(s,3H),2.71(s,3H)。
LC/MS理论值(M+H)+633.6，实测值633.8。
实施例13
1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-环丙烷甲酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1- 氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
用1-(4-氟-苯基氨基酰基)-环丙烷甲酸代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸， 按照实施例6描述的步骤与条件制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),10.08(s,1H),8.56(m,1H),7.82(m,2H), 7.69(m,2H),7.28-7.51(m,3H),7.19(m,2H),6.88(m,1H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s, 4H),1.47(s,4H)。
LC/MS理论值(M+H)+606.6，实测值606.7。
实施例14
3-(4-氟-苯基l)-2-氧代-咪唑烷-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧-1- 氮杂-环十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺
用3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-羧酸代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-羧酸， 按照实施例6描述的步骤与条件制得目标化合物。
LC/MS理论值(M+H)+607.6，实测值607.7。
药理试验
以下试验表明，本发明的某些化合物有效地抑制了细胞内的c-Met磷酸化及体内c- Met的活性，在某些异种移植模型中，表现出与剂量相关的抗肿瘤活性。
生物学检测
将人c-Met的激酶结构域（从966位甘氨酸到1390位丝氨酸，NCBI NM_000245） 克隆到HT（Invitrogen,Carlsbad,CA）载体上。使用系统(Invitrogen) 将His-c-Met激酶结构域转录到杆状病毒DNA上。SF9细胞感染重组杆状病毒。被感染 的细胞离心富集并收集细胞粒储存于-80℃。缓冲液A（40mM三（羟甲基）氨基甲烷（简 写为Tris），PH7.5，500mM的氯化钠，20％甘油，和10mM咪唑）裂解细胞。细胞裂解 液匀浆离心。上清液用镍-氮川三醋酸(Ni-NTA)树脂孵育并上柱。蛋白质用缓冲液B（缓 冲液A加0.3M咪唑）洗脱，含有c-Met片断的洗脱液汇集到一起，然后装入200 柱（Amershan Bioscience,Piscataway，NJ），用缓冲液C（40mMTris，PH7.5，250mM氯化 钠，10％甘油）洗脱。
肝细胞生长因子（HGF）刺激的NCI-H460Met（pY1349突变）细胞水平ELISA试 验NCI-H460细胞（购自ATCC）在含10％胎牛血清（FBS）在RPMI 1640培养液 （Invitrogen公司）中培养，平铺到（70％融合前）96孔平底板上，密度为每孔80μL共 含有约20,000个细胞，然后，该细胞在细胞培养孵化器（5％CO2，95％相对湿度（RH） 和37℃）孵育过夜，使之吸附到平板上。第二天早上，用2倍体积的低血清培养液（RSM） （RPMI 1640培养液加入0.5％胎牛血清（FBS））清洗细胞。除去最后的清洗液后，细胞 板的每个孔中加入80μL的RSM。细胞板在细胞培养孵化器中孵育2.5小时，然后，加入 标定剂量的化合物。该化合物先溶解在100％DMSO中，浓度为10mM，然后用含2％DMSO 的RSM稀释到100μM。随后，系列稀释（1:3）到100μM到0.005μM的范围。细胞按剂 量给药，加入20μL备用的化合物溶液，使DMSO终浓度为0.4％，并使化合物终浓度剂 量范围为20到0.001μM。加完各组化合物之后，轻轻摇动混合细胞板，然后放置在细胞 培养孵化器孵育30分钟。药物作用完毕后，每孔加入20μL肝细胞生长因子（HGF），终 浓度为100ng/mL低血清培养液（阴性对照孔（MIN wells）除外，该孔用20μL低血清培 养液）刺激细胞。在细胞培养孵化器中孵化10分钟后，除去液体，加入50μL冰冷的含 磷酸酶I和II及蛋白酶抑制剂(Sigma,St.Louis,MO)的Meso Scale(MSD, Gaithersburg,Maryland)IX裂解缓冲液(IXLysis Buffer,150mM NaCl、20mM Tris、pH7.5、 1mM EDTA、1mM乙二醇四乙酸及1%X-100)，裂解细胞。室温裂解30min后， 转移裂解产物并利用多点96孔板捕获信号。
表1
Met磷酸化4点滴板用BSA（30毫克/毫升Block A的IX Tris洗涤缓冲液）封闭， 然后用Tris洗涤缓冲液洗一次。室温捕获2小时后，从板上除去裂解产物，并将该 板用IX Tris洗涤缓冲液洗涤。除去污点后，25μL5nM硫标记的抗总Met抗体（检测抗体 的制备：IX Tris洗涤缓冲液辅以10mg/mL的BSA和0.1％封闭剂D-R） 加入板的孔中。室温捕获1小时后，用IX Tris洗涤缓冲液洗涤板孔，然后 加入150μL IX读值缓冲液T（带有表面活性剂，）。加入读值缓冲液后，立即用 SECTOR 6000Imager酶标仪分析微孔板。通过10个剂量点及与之相对应的响应值 占“最大”、“最小”值相差区间百分率拟合四参数方程，用MSD活力单位计算相对IC50 值。该检测方法最小显著比例（Minimum Significant Ratio）是2.06。所有测定的化合物 的IC50都小于0.2μM（如表1所示）。例如，实施例1中，平均（N=6）IC50值（50％抑 制浓度）是0.0352μM，表明化合物能有效地抑制细胞中的c-Met磷酸化。
c-Met体内靶向抑制实验
SL14细胞（来源于PHS，过度表达人类肝细胞生长因子（HGF）和人类c-Met）在 含10％小牛血清的生长培养基（Dulbecco′s改良的Eagle培养基，辅）中培养和扩增。收 集细胞并用磷酸盐缓冲液洗涤两次，2X106细胞与BD MatrigelTM matrix（BD Bioscience, Franklin,NJ）等体积混合，注入裸鼠的腋下（无胸腺裸鼠，来源于Harlan,Indianapolis,IN） 8天后，化合物（由10％阿拉伯树胶，或1％羧甲基纤维素/0.5％十二烷基硫酸钠/0.05％ 消泡剂构成，一种悬浮液）通过灌胃给药施用于动物，剂量为50mg/kg，动物2小时后处 死，收集肿瘤并冷冻存储。
冷冻肿瘤用motar-pastel粉碎。粉碎的组织转移到含有Lysing Matrix D beads(MP Biomedicals,Solon,OH)和600μL裂解缓冲液(RIPA缓冲液，含有50mM Tris-HCl，pH7.4， 150mM NaCl，1%NP-40，0.5%氧胆酸钠，0.1%SDS，来源于Boston Bioproducts)的试管 中。用Cell Disrupter(MP Biomedicals)破坏组织和裂解细胞。用20号针头将裂 解液转移到一个干净的试管中。用Bradford法测定蛋白浓度。肿瘤裂解液置于phosphor-Met ELISA板（荧光板），c-Met磷酸化水平测定方法同H460细胞水平的ELISA 方法。剂量为50mg/kg时，所有测定化合物的SL14体内抑制率均等于或大于50％。例如， 实施例1所得化合物是c-Met磷酸化的有效抑制剂，ED50值（肿瘤内c-Met被抑制50％ 的剂量2.9mg/kg）表明它是一个有效的c-Met体内抑制剂。
移植瘤模型
人脑胶质瘤细胞U87MG、人类胃癌细胞MKN45、人类非小细胞肺癌细胞H441及人 类肾细胞癌细胞Caki-1被扩增培养、收集，并皮下注入到无胸腺裸鼠的侧腹部近背部。 测试化合物用合适的赋形剂制备，肿瘤形成（植入7-21天后）后灌胃给药。治疗过程中， 每周测量两次肿瘤体积以确定肿瘤反应。通过比较治疗组和空白对照组，测定肿瘤体积抑 制率（％，生长抑制），测量体重作为一般毒性测试。这些模型中，实施例1化合物显示 出优秀的剂量依赖性抗肿瘤活性。例如，剂量30毫克/千克（口服（PO），每日两次（BID） ×35），实施例1化合物对U87MG肿瘤生长的抑制率是59％。剂量60毫克/千克（PO， BID×35），对U87MG肿瘤生长的抑制率是82％。剂量120毫克/千克（PO，BID×35）， 对U87MG肿瘤生长的抑制率是92％
与c-Met相关的肿瘤异种移植模型中，c-Met过度表达是许多人类肿瘤，包括肺癌、 乳腺癌、结肠癌、胃癌、肾癌、胰腺癌、头颈癌（1,2）的共同特点。c-Met激酶结构域突 变激活为肿瘤诱因，如遗传性乳头状肾细胞癌、儿童肝癌、胃癌（3-7）。辉瑞公司的c-Met 抑制剂表明对许多人类肿瘤，包括U87MG、GTL16、H441、Caki-1和PC3(8)，具有治疗 效果。
1.Christinsen,JG.,Burrows,J.,and Salgia,R.Cancer Letters 225:1-26,2005.
2.Birchmeier,C,Birchmeier,W.,Gherardi,E.,and Vande Woude,GF.Nat Rev MoI Cell Biol 4:915-925,2003.
3.Di Renzo,MF.,Olivero,M.,Martone,T.Et al.Oncogene 19:1547-1555,2000.
4.Lee,JH.,Han,SU,Cho,H.et al.Oncogene 19:4947-4953,2000.
5.Ma,PC,Kijima,T.,Maulik,G.et al.Cancer Res 63:6272-6281,2003.6.Park,WS., Dong,SM.,Kim,SY.et al.Cancer Res 59:307-310,1999.
7.Schmidt,L.,Duh,FM.,Chen,F.,et al.Nat Genet 16:68-73,1997.
8.Zou,HY.,Li,Qiuhua.,Lee,JH.,et al.Cancer Res 67:4408-4417,2007.
本发明提供的化合物优选作为药物组合物，通过各种方式施用。最优选，所述药物组 合物通过口服施用。这种药物组合物和制备过程在本领域中是公知技术，例如，雷明顿 (REMINGTON)：《药学科学和实践》(THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，A. Gennaro,et al,eds.,19th ed.,Mack Publishing Co.,1995)。式（I）所示化合物在比较宽的给 药范围内均是有效的。
例如，每天的剂量通常约1毫克到约200毫克（每日总剂量），较好地，每日总剂量 1毫克至150毫克，更好地，每日总剂量1毫克至50毫克。在某些情况下，剂量水平低 于上述范围的下限可能还是足够的，而在其他一些情况下，大剂量仍然是可用的。上述剂 量范围不以任何方式限制本发明的保护范围。这是可以理解的，本发明提供的化合物的实 际施用剂量将由医生根据相关情况决定，包括治疗的条件、施用方式的选择、实际施用的 化合物和复合物、年龄、体重、特定病人的反应及病人症状的严重程度。
机译： 可用作c-Met酪氨酸激酶抑制剂的新型稠合杂环衍生物
机译： 新型稠合杂环衍生物，可用作c-MET酪氨酸激酶抑制剂
机译： 新型稠合杂环衍生物，可用作c-Met酪氨酸激酶抑制剂
