N, N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种N,N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂，结构式如下式（Ⅰ）所示，式中R1，R2均从下述基团中选择：C1-C4的直链烷基、C5-C6的环烷基、氢、芳基或带有取代基的芳基，R1与R2相同或不相同，R3为C1-C4的直链烷基。本发明还公开了其制备方法和应用，本催化剂制备方法简单，所得催化剂结构变化多样、催化活性高，立体选择性高，可以用于催化丙交酯的开环聚合反应，聚合反应工艺简单，采用通常的溶液聚合方法，可以在较低温度下发生，条件温和，所得聚合物产率高、金属残留少，分子量从几千到七十万，选择性广。

说明书

技术领域

本发明涉及一种丙交酯开环聚合用催化剂，具体的来讲，涉及一种N, N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂、其制备方法以及作为丙交酯开环聚合催化剂的应用。

背景技术

由于聚丙交酯具有优秀的生物相容性且无毒，它在药物控释、外科缝合线、骨折内固定材料等方面得到广泛的研究，是迄今研究最广泛、应用最多的可降解生物材料。

目前聚丙交酯的制备通常采用开环聚合的方法，即丙交酯在引发体系作用下制备高分子量的聚丙交酯。丙交酯有左旋丙交酯，右旋丙交酯和内消旋丙交酯三种立体异构体，因此，聚丙交酯就有多种序列结构，具体包括全同立构、间同立构、无规立构、不均匀有规立构和嵌段立构。

不同原料可以得到不同序列结构的聚丙交酯，聚丙交酯的序列结构在很大程度上决定了聚丙交酯的性质：无规立构和不均匀有规立构聚丙交酯是非晶聚合物，它们可以由内消旋丙交酯或者外消旋丙交酯的聚合得到，全同立构、间同立构和嵌段立构的聚丙交酯都是可以结晶的聚合物。其中，全同立构的聚丙交酯可由纯的左旋丙交酯或者纯的右旋丙交酯聚合而成，高分子量的全同立构丙交酯的熔点约180 oC，等量聚左旋丙交酯和聚右旋丙交酯形成的外消旋混合物的熔点约230 ^oC。间同和嵌段立构聚丙交酯是最近几年才被合成出来的，它们只能通过丙交酯的立体选择性聚合才能得到，而这一聚合反应必须借助具有特殊立体选择性的催化剂。目前已研究的催化剂有很多，例如镁、钙、锗、锡、铝、锌、铁、钛、锆、镧系等的配合物，这些催化剂能在聚合过程中抑制可能发生的酯交换反应，控制聚合物的立体构型以及分子量。此外，由于聚丙交酯材料在生物医药领域应用广泛，所以催化剂在选择时不仅要有好的催化性能，还要无毒，少残留。

从上面描述可以看出，催化剂对间同和嵌段立构聚丙交酯的形成有重大影响，催化剂的好坏直接影响着所得产品的优劣程度及聚合难易程度，因此研究催化性能好的催化剂一直是本领域的热点。

镁系催化剂由于催化活性比较高，金属残留少，无毒，受到科学家的关注。由于镁的离子半径较小，有机镁与配体反应的时候容易二聚，降低催化剂的催化活性，大空间位阻的配体有利于对中心金属镁进行保护防止二聚失活，所以镁系催化剂的配体需要较大的立体位阻，例如：二亚胺类或者氮硅类配体，因此配体的选择是影响镁系催化剂性能的关键因素之一。

发明内容

本发明提供了一种, N，N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂，该催化剂适于丙交酯开环聚合反应，在较低温度下能快速得到聚合物，催化活性高，可以催化内外消旋丙交酯，立体选择性好。 

本发明还提供了该催化剂的制备方法，操作简单，便于实施。

本发明还提供了该催化剂在丙交酯聚合反应中的应用，特别适合催化左旋丙交酯、右旋丙交酯、外消旋丙交酯、内消旋丙交酯的开环聚合。

本发明以一类具有大空间位阻的N, N-二甲基苯胺-醇为配体，合成N, N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂，该催化剂催化效果好，在催化丙交酯的开环聚合时，在室温下甚至更低的温度就可以发生聚合反应，反应快，收率高；在聚合外消旋丙交酯时可以得到不均匀有规立构为主的聚丙交酯，效果非常好。

本发明技术方案如下：

一种N, N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂，其特征是：结构式如下式（Ⅰ）所示，式中R₁，R₂均从下述基团中选择：C1-C4的直链烷基、C5-C6的环烷基、氢基、苯基或带有取代基的芳基；R₃为C1-C4的直链烷基；其中， R₁与R₂可以相同也可以不同。

上述催化剂中，芳基的取代基选自C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基或卤素，取代基的个数为1-2个。优选的：带有取代基的芳基为邻氟苯基、邻溴苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基。

上述催化剂中，R₁，R₂优选从下述基团中选择：氢基、甲基、乙基、环戊基、环己基、苯基、邻氟苯基、邻溴苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基，R1与R2相同或者不同。

本发明还提供了N，N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂的制备方法，其特征是包括以下步骤：

（1）配体的制备：将N, N-二甲基苯胺溶解在干燥的乙醚中，加入与N, N-二甲基苯胺等摩尔量的正丁基锂，然后在低温下（零度以下）加入四甲基乙二胺，室温反应12小时，反应后再加入与N, N-二甲基苯胺等摩尔量的芳基或烷基取代的醛或酮，室温反应12小时，反应后加入氯化铵的水溶液停止反应，分液，收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗品，粗品用己烷重结晶得到N, N-二甲基苯胺-醇配体，结构式如式（Ⅱ）所示，其中，R₁, R₂为C1-C4的直链烷基、C5-C6的环烷基、氢基、苯基或带有取代基的芳基，R1、R2相同或者不同，R1和R2由芳基取代的醛或酮；或者烷基取代的醛或酮引入；

（2）催化剂的制备：将N, N-二甲基苯胺-醇配体加入有机溶剂中，然后在-10～0℃下加入与配体等摩尔量的二烷基镁，加完后使反应液自然升至室温，然后将反应液在20～110℃下反应1～12小时，反应完后蒸去溶剂得粗产品，粗产品重结晶得N, N-二甲基苯胺基-醇基镁催化剂。

反应式如下：

上述催化剂制备方法中，反应在惰性气体保护下进行。

上述催化剂制备方法中，所述二烷基镁分子式为（R₃）₂Mg，R3为C1-C4的直链烷基，例如二甲基镁、二乙基镁、二丙基镁、二丁基镁。二烷基镁和配体按照等摩尔比例添加。

上述催化剂制备方法中，所述有机溶剂为C5～C10的饱和烷烃、C5～C10的芳香烃或C5～C10的卤代烷烃，有机溶剂优选为己烷、甲苯、二氯甲烷或氯仿。有机溶剂为反应提供有机环境，其用量一般为反应原料总质量的5～40倍。

上述催化剂制备方法中，重结晶所用溶剂优选为己烷。

本发明还提供了上述N，N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂的应用，其可用作丙交酯开环聚合反应的催化剂，所述丙交酯可以为左旋丙交酯、右旋丙交酯、外消旋丙交酯、内消旋丙交酯中的一种或两种。 

N，N-二甲基苯胺-醇基镁化合物作为催化剂进行丙交酯的开环聚合，反应速率很快，得到产物的分子量高，立体选择性高，金属残留少。尤其是可以催化内消旋或外消旋丙交酯的聚合，得到有规立构聚合物（见图4）。

上述应用中，丙交酯开环聚合反应具体包括以下步骤：将N，N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂、有机溶剂、醇助催化剂和丙交酯（单体）混合，在无水无氧和惰性气体保护下进行聚合开环反应，反应后将反应物进行处理得聚丙交酯。

上述开环聚合反应中，反应所用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

上述开环聚合反应中，醇助催化剂为苄醇或异丙醇。

上述开环聚合反应中，环内酯与N，N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂的摩尔比为30～2000：1，醇助催化剂与N，N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂的摩尔比为1～4：1。

上述开环聚合反应中，聚合反应温度为-20～110℃，优选0-70℃，最优选20-30℃左右。本发明催化剂催化活性高，适应温度范围广，在室温下即可快速反应，效果好。

根据所得聚合物的分子量大小，反应时间可以为0.1-600分钟，一般在0.1-30分钟内即可得到分子量70万以下的聚合物产品。

上述开环聚合反应中，反应后加入乙醇将聚丙交酯沉淀出来，将沉淀物洗涤、室温真空干燥得聚丙交酯。

上述开环聚合反应中，以N，N-二甲基苯胺-醇基镁作为催化剂引发丙交酯的聚合，从而得到一系列聚丙交酯。本发明最终所得聚丙交酯的分子量Mn 在1000～700000之间，通过调节反应条件（丙交酯单体与催化剂还有助催化剂的用量比等），可以得到不同分子量的聚合物。

本发明催化剂制备方法简单，所得催化剂结构变化多样、催化活性高、立体选择性高，可用于催化丙交酯的开环聚合反应。由于催化体系的活性高，立体选择性较好，反应速率很快，可以在较低温度下催化聚合反应的发生，条件温和，且得到的产物分子量高、产率高、金属残留少，是迄今为止活性最高的一类镁系催化剂，在0.3分钟内，可以使1000摩尔当量的丙交酯单体转化98%。此外，聚合反应工艺简单，可采用通常的溶液聚合方法，通过聚合反应条件的控制，可以调控聚合物的分子量从几千到七十万，选择性广。

附图说明

图1为R1为乙基，R2为苯基的配体的晶体结构图；

图2为R1为乙基，R2为苯基，R3为正丁基的N，N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂的晶体结构图；

图3为R1为氢，R2为苯基，R3为正丁基的N，N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂的晶体结构图；

图4为聚丙交酯中次甲基的同核去耦1H谱图（用R1，R2为苯基，R3为正丁基的催化剂催化外消旋丙交酯得到），Pr = 79 %。

具体实施方式

下面通过具体实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于此，具体保护范围见权利要求。

制备N，N-二甲基苯胺-醇配体

实施例1  

将N, N-二甲基苯胺（5.0 g，41.3 mmol）溶解在干燥的乙醚中，慢慢加入一倍摩尔量的正丁基锂（41.3 mL，41.3 mmol），在低温下（0℃以下）加入TMEDA (5mL)，室温反应12小时，慢慢加入一倍摩尔量的苯乙酮，室温反应12小时，加入氯化铵的水溶液停止反应，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗品，用己烷重结晶得到R_1，R₂其中的一个为苯基另一个为甲基的配体（II）（8.1g，81%）。

实施例2  

采用实施例1的方法制备配体，用N, N-二甲基苯胺（5.0 g，41.3 mmol）做原料，不同的是，是苯乙酮变为苯丙酮，所得配体为R_1，R₂其中的一个为苯基另一个为乙基。得到配体（8.2 g，78%）。

实施例3

采用实施例1的方法制备配体，用N, N-二甲基苯胺（5.0 g，41.3 mmol）做原料，不同的是，是苯乙酮变为苯甲醛，所得配体为R_1，R₂其中的一个为苯基另一个为乙基。得到配体（8.5g，91 %）。

实施例4

采用实施例1的方法制备配体，用N, N-二甲基苯胺（5.0 g，41.3 mmol）做原料，不同的是，是苯乙酮变为丙酮，所得配体为R_1，R₂都为甲基。得到配体（4.0g，54 %）。

其他配体的制备可按照上述方法变换原料制得。

制备N，N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂

N，N-二甲基苯胺-醇基镁催化剂是由配体N，N-二甲基苯胺-醇配体和二烷基镁反应生成的配合物，其配体的结构式如下式（Ⅱ），下面对不同配体所得到的催化剂进行举例，优选的配体是R_1，R₂为苯基或环己基；R_1，R₂其中的一个为苯基、环己基、邻氟苯基、邻溴苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基另一个为氢、甲基、乙基、苯基、环己基的配体。

实施例5  

所用配体结构式如上式（Ⅱ），其中R_1，R₂为苯基，反应过程为：在氮气氛下,将配体1.20 g溶于30 mL甲苯中，在-10℃下加入等摩尔量二甲基镁，慢慢升到室温，加热到80℃反应5小时,除去溶剂，粗产物用己烷重结晶，得纯产品1.2 g, 产率93%，结构式如下。

元素分析结果：C 77.41; H 6.83; N 4.18%。 

实施例6 

所用配体结构式如上式（Ⅱ），其中R_1，R₂为环己基，反应过程为：在氮气氛下,将配体0.90 g溶于7 mL甲苯中，在-5℃下加入等摩尔量二乙基镁，缓慢升到室温，加热到110℃反应1小时,除去溶剂，粗产物用己烷重结晶，得纯产品0.91 g, 产率89%，结构式如下。

元素分析结果：C 75.16; H 10.19; N 3.73%。

实施例7  

所用配体结构式如上式（Ⅱ），其中R₁为苯基，R₂为甲基，反应过程为：在氮气氛下,将配体0.80 g溶于10 mL氯仿中，在0℃下加入等摩尔量二丙基镁，缓慢升到室温，加热到40℃反应12小时,除去溶剂，粗产物用己烷重结晶，得纯产品0.60 g, 产率91%，结构式如下。

元素分析结果：C 78.16; H 8.57; N 4.54%。

实施例8  

所用配体结构式如上式（Ⅱ），其中R₁为苯基，R₂为乙基，反应过程为：在氮气氛下,将配体1.0 g溶于30 mL二氯甲烷中在0℃下加入等摩尔量二丁基镁，缓慢升到20℃，反应8小时,除去溶剂，粗产物用己烷重结晶，得纯产品1.10 g, 产率87%，结构式如下。

元素分析结果：C 75.25; H 8.78; N 4.31%。

实施例9  

所用配体结构式如上式（Ⅱ），其中R₁为苯基，R₂为氢，反应过程为：在氮气氛下,将配体0.51 g溶于15 mL氯仿中，在0℃下加入等摩尔量二丁基镁，缓慢升到室温，加热到50 ^oC反应3小时,除去溶剂，粗产物用己烷重结晶，得纯产品0.60 g, 产率85 %，结构式如下。

元素分析结果：C 74.12; H 8.23; N 4.61%。

实施例10

所用配体结构式如上式（Ⅱ），其中R₁为邻氟苯基，R₂为氢，反应过程为：在氮气氛下,将配体0.73 g溶于25 mL己烷中，在0℃下加入等摩尔量二丁基镁，缓慢升到室温，加热到50 ^oC反应12小时,浓缩溶剂，析出晶体，粗产物用己烷重结晶，得纯产品0.86 g, 产率89%，结构式如下。

元素分析结果：C 70.17; H 7.49; N 4.41%。

实施例11

所用配体结构式如上式（Ⅱ），其中R₁为邻氯苯基，R₂为氢，反应过程为：在氮气氛下,将配体0.56 g溶于20 mL甲苯中，在0℃下加入等当摩尔量二丁基镁缓慢升到室温，加热到90^oC反应1小时浓缩溶剂，粗产物用己烷重结晶，得纯产品0.66 g, 产率90%，结构式如下。

元素分析结果：C 66.77; H 7.11; N 4.14%。

实施例12 

所用配体结构式如上式（Ⅱ），其中R₁为邻溴苯基，R₂为氢，反应过程为：在氮气氛下,将配体1.10 g溶于25 mL甲苯中，在-5℃下加入等当量二乙基镁，缓慢升到室温，加热到80 ^oC反应3小时,除去溶剂，粗产物用己烷重结晶。得纯产品1.22 g, 产率88%，结构式如下。

元素分析结果：C 59.14; H 6.37; N 3.57%。

实施例13

所用配体结构式如上式（Ⅱ），其中R₁为邻溴苯基，R₂为氢，反应过程为：在氮气氛下,将配体1.10 g溶于25 mL甲苯中，在-5℃下加入等当量二丁基镁，缓慢升到室温，加热到80 ^oC反应3小时,除去溶剂，粗产物用己烷重结晶。得纯产品1.20 g, 产率87%，结构式如下。

元素分析结果：C 56.87; H 5.69; N 3.97%。

 

催化剂的应用

实施例14

在无水无氧和惰性气体保护下进行反应，首先在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入40 μmol R₁为邻溴苯基，R₂为氢，R₃为乙基的催化剂、60 mL甲苯、40 μmol苄醇、以及40 mmol的左旋丙交酯，然后置于70^oC的油浴中，反应0.5小时后加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得5.53克，分子量48.7万，收率96%。

实施例15

所有操作均在无水无氧和惰性气体保护下进行。首先，在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入10 μmol R_1，R₂为苯基，R₃为丙基的催化剂、20mL四氢呋喃、10 μmol异丙醇、以及20 mmol的左旋丙交酯，然后置于60^oC的油浴中反应0.3小时，反应后加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得2.74克，分子量70.1万，收率95%。

实施例16

所有操作均在无水无氧和惰性气体保护下进行。首先，在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入40 μmol R_1，R₂为苯基，R₃为丁基的催化剂、30 mL二氯甲烷、80 μmol异丙醇、以及12 mmol的右旋丙交酯，20^oC反应2分钟后加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得1.60克，分子量5.6万，收率93%。

实施例17

所有操作均在无水无氧和惰性气体保护下进行。首先，在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入400 μmol R_1，R₂为苯基，R₃为丁基的催化剂、40 mL四氢呋喃、600 μmol苄醇、以及40 mmol的外消旋丙交酯，0^oC反应1分钟后加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得5.53克，分子量2.7万，Pr = 0.70，收率96%。

实施例18

所有操作均在无水无氧和惰性气体保护下进行。首先，在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入60 μmol R_1，R₂为苯基，R₃为甲基的催化剂、60 mL四氢呋喃、60 μmol苄醇、以及100 mmol的外消旋丙交酯，-20^oC反应10分钟后加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得13.55克，分子量57.3万，Pr = 0.79，收率94%。

实施例19

所有操作均在无水无氧和惰性气体保护下进行。首先，在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入40 μmol R₁为苯基，R₂为氢，R₃为乙基的催化剂、40 mL二氯甲烷、120 μmol异丙醇、以及30 mmol的外消旋丙交酯，然后20℃反应10分钟后加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得4.11克，分子量48.6万，Pr = 0.57，收率95%。

实施例20

所有操作均在无水无氧和惰性气体保护下进行。首先，在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入80 μmol R₁为苯基，R₂为氢，R₃为乙基的催化剂、、20 mL甲苯、80 μmol苄醇、以及20 mmol的右旋丙交酯，然后加热到110^oC反应2分钟后加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得2.82克，分子量12.1万，收率98%。

实施例21

所有操作均在无水无氧和惰性气体保护下进行。首先，在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入30 μmol R₁为邻氟苯基，R₂为氢，R₃为丁基的催化剂、 10 mL四氢呋喃、90 μmol苄醇、以及10 mmol的内消旋丙交酯， 50^oC反应10分钟，反应结束时加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得1.38克，分子量2.3万，收率99%。

实施例22

所有操作均在无水无氧和惰性气体保护下进行。首先，在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入30 μmol R₁为邻氟苯基，R₂为氢，R₃为丁基的催化剂、 10 mL甲苯、30 μmol异丙醇、以及9 mmol的右旋丙交酯， 110^oC反应5分钟后，加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得1.27克，分子量0.6万，收率98%。

实施例23

所有操作均在无水无氧和惰性气体保护下进行。首先，在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入40 μmol R₁为邻氯苯基，R₂为氢，R₃为丙基的催化剂、 60 mL甲苯、120 μmol苄醇、以及40 mmol左旋丙交酯， 110^oC反应10分钟，反应结束时加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得5.42克，分子量26.6万，收率94%。

实施例24

所有操作均在无水无氧和惰性气体保护下进行。首先，在用高纯氮气洗气烘烤后的安瓶中顺序加入10 μmol R_1，R₂为苯基，R₃为正丁基的催化剂、20mL四氢呋喃、10 μmol苄醇、以及10 mmol的左旋丙交酯，然后置于60^oC的油浴中反应0.4分钟，反应后加入少量水终止反应，用乙醇沉淀、洗涤数次，室温下真空干燥，得14.12克，分子量67.2万，收率98%。

对比例

采用本发明方法催化聚合外消旋丙交酯，不同的是所用催化剂为CN201010022624.5报道的催化剂，在5分钟内聚合10000当量的丙交酯，收率为86%，所得聚丙交酯为无规聚丙交酯。