头孢类药物的水性混悬注射液及其制备方法

摘要

本发明提供了一种头孢类药物的水性混悬注射液，包括以下组分：7-氨基头孢烷酸的衍生物5％～20％W/V，赋形剂10％～40％W/V，悬浮剂5％～25％W/V，助悬剂0.1％～0.6％W/V，pH缓冲剂0.1％～0.5％W/V，表面活性剂添加量0.1-1.0％，注射用水至全量。其中，所述7-氨基头孢烷酸的衍生物为经过微粉化的，即所述7-氨基头孢烷酸的衍生物的粒径小于100μm的粒子应大于或等于原料总体积的95％；其粒径小于20μm且大于2μm的粒子应大于或等于原料总体积的90％。与头孢类药物的油性剂型或粉剂剂型相比，本发明的头孢类药物的水性混悬注射液，粘度更低，抽针性好，增加头孢类药物的稳定性；降低头孢类药物的黏度，以减少注射时的刺激性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢类药物的水性混悬液及其制备方法，特别是 指一种头孢类药物的水性混悬注射液及其制备方法。

背景技术

头孢类药物是临床广泛应用的一类抗生素，因其杀菌力强、抗菌 谱广、使用安全，而倍受欢迎。特别是近几年，磺胺类药物的使用受 限，氨基糖苷类药物的毒性作用强，第三代、第四代头孢类药物广泛 应用于临床，成为极具开发前景的一类抗生素。但是头孢类药物化学 结构中含有的β-内酰胺环，水溶液中不稳定，极易被水解或分解， 稳定性较差，成品有效期短，限制了其作为水性注射液的应用。

目前注射形式头孢类药物多采用粉针剂、油性混悬剂的形式，而 头孢类药物的油性混悬剂，多为注射用植物油或注射用矿物油，黏度 偏大，不易抽取和注射，且油性溶剂对组织刺激性强，造成使用不便； 同时因为注射用植物油或注射用矿物油的成本较高，因而造成了产品 成本较高。粉针剂使用前则需要用稀释液配制，配好的溶液必要在规 定的短时间内用完，造成了使用上的不便。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种头孢类药物的水性混 悬注射液，以实现增加头孢类药物的稳定性；降低头孢类药物的黏度， 以减少注射时的刺激性。

技术方案

一种头孢类药物的水性混悬注射液含有头孢类药物的水性混悬 组合物包括以下组分：7-氨基头孢烷酸的衍生物5％～20％W/V，赋形 剂1 0％～40％W/V，悬浮剂5％～25％W/V，助悬剂0.1％～0.6％W/V， 注射用水至全量。

其中，本发明的活性主药为7-氨基头孢烷酸的衍生物，7-氨基头 孢烷酸的衍生物优选：头孢噻呋、头孢他啶、头孢曲松、头孢氨苄、 头孢哌酮、头孢唑林、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢噻肟、 头孢喹肟、头孢噻唑等头孢类药物中的一种或二种以上混合物。

优选地，本发明所述7-氨基头孢烷酸的衍生物为经过微粉化的， 即所述7-氨基头孢烷酸的衍生物的粒径小于100μm的粒子应大于或 等于原料总体积的95％；其粒径小于20μm且大于2μm的粒子应大 于或等于原料总体积的90％。

优选地，本发明所述赋形剂为葡萄糖、葡萄糖酸、果糖及其盐、 柠檬酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其盐等中的 一种或二种以上；更优选地，为PVP K30与柠檬酸钠。

优选地，本发明还包括pH缓冲剂0.1％～0.5％W/V；所述pH缓 冲剂优选为磷酸二氢盐、磷酸二氢钠等，即可以实现控制水性混悬注 射液的pH在5.0-7.0之间的pH缓冲剂或缓冲液(盐)都可以用于本 发明的注射液中。

优选地，本发明所述悬浮剂主要包括糖类、多元醇、二元醇、有 机酸的一种或二种以上物质。；其中，糖类为麦芽糖、果糖和葡萄糖 等的一种或二种以上组成；多元醇为山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一 种或二种以上组成；二元醇为丙二醇和聚乙二醇等的一种或二种以上 组成；有机酸为葡萄糖酸、葡糖二酸、柠檬酸、月桂酸、酒石酸、月 桂酸等的一种或二种以上组成。悬浮剂的添加量为5％～25％(W/V)。

优选地，本发明所述助悬剂为羧甲基纤维素钠，添加量为 0.1％-0.6％w/v。

优选地，本发明所述助悬剂为羧甲基纤维素钠，优选添加量为 0.3％-0.5％w/v。

优选地，本发明还包括表面活性剂0.1％～1.0％W/V；优选地，所 述表面活性剂含量为0.3％-0.5％W/V。优选地，所述表面活性剂为磷 脂、泊洛沙姆、吐温、司盘中的一种或二种以上物质组成。

优选地，本发明所述的水性混悬注射液还包含抗氧剂及和/或抗菌 防腐剂等注射液常用添加剂。

本发明的另一目的在于提供上述头孢类药物的水性混悬注射液 的制备方法，包括以下步骤：

1).在赋形剂溶液中，加入助悬剂溶液，悬浮剂；

2).加入7-氨基头孢烷酸的衍生物5，混合均匀，加注射用水定容 至全量，即得。

优选地，上述步骤1)还可以添加表面活性剂、pH缓冲剂以及抗 氧化剂和/或防腐剂等注射液常用添加剂。

优选地，上述步骤1)中所述7-氨基头孢烷酸的衍生物为经过微 粉化的，即所述7-氨基头孢烷酸的衍生物的粒径小于100μm的粒子 应大于或等于原料总体积的95％；其粒径小于20μm且大于2μm的 粒子应大于或等于原料总体积的90％。

优选地，上述步骤1)中所述赋形剂为葡萄糖、葡萄糖酸、果糖 及其盐、柠檬酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其 盐等中的一种或二种以上；更优选地，为PVP K30与柠檬酸钠。

优选地，上述步骤1)还可以加入pH缓冲剂，例如如磷酸二氢钾、 磷酸二氢钠等，即可以实现控制水性混悬注射液的pH在5.0-7.0之间 的pH缓冲剂或缓冲液(盐)都可以用于本发明的注射液中。

优选地，上述步骤1)中所述悬浮剂主要包括糖类、多元醇、二 元醇、有机酸的一种或二种以上物质；其中，糖类为麦芽糖、果糖和 葡萄糖等的一种或二种以上组成；多元醇为山梨醇、甘露醇和木糖醇 等的一种或二种以上组成；二元醇为丙二醇和聚乙二醇等的一种或二 种以上组成；有机酸为葡萄糖酸、葡糖二酸、柠檬酸、月桂酸、酒石 酸、月桂酸等的一种或二种以上组成。悬浮剂的添加量为5％～25％ (W/V)。

优选地，上述步骤1)中所述助悬剂为羧甲基纤维素钠，添加量 为0.1％-0.6％w/v；更优选添加量为0.3％-0.5％w/v。所述助悬剂为溶 液形式，优选使用水溶液。

优选地，上述步骤1)还可以加入表面活性剂，所述表面活性剂 为磷脂、泊洛沙姆、吐温、司盘中的一种或二种以上物质组成。表面 活性剂的添加量为0.1％-1.0％，更优选0.3％-0.5％。

优选地，上述步骤1)中还可以添加抗氧化剂和/或防腐剂等注射 液常用添加剂。

优选地，上述步骤2)中活性主药为7-氨基头孢烷酸的衍生物， 7-氨基头孢烷酸的衍生物优选：头孢噻呋、头孢他啶、头孢曲松、头 孢氨苄、头孢哌酮、头孢唑林、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头 孢噻肟、头孢喹肟、头孢噻唑等头孢类药物中的一种或二种以上混合 物。

由上可以看出，本发明提供了一种头孢类药物的水性混悬注射 液，与头孢类药物的油性剂型或粉剂剂型相比至少有以下优点：

1)本发明的头孢类药物的水性混悬注射液，外观为乳白色液体， 震荡后无挂壁、粘壁现象；

2)粘度更低，抽针性好，因此，更利于抽取，更适合注射用；

3)重分散性好，在运输、储存后更易分散；

4)对肌肉刺激作用小，注射后无可见病理变化，也无炎症等明 显的病理变化，更适合用于注射；

5)稳定性好，至少可以达到6个月的稳定期。

具体实施方式

本发明实施例中所用到的主药原料为超微粉化的，粉碎设备为 QYF-2600型气流粉碎机，购自昆山密友机械制造有限公司。工作时空气 压缩机压力0.4Mpa，分级轮转速7200转/分钟，主气阀粉碎压力0.8MPa， 反吹阀压力0.4-0.6Mpa，粉碎速度为5-10g/秒。粉碎后原料的粒径优 选为小于50μm。

实施例1本发明头孢类药物水性混悬液及其制备方法

样品1、5％w/v头孢氨苄水性混悬液及其制备方法

制备步骤：

1)称取羧甲基纤维素钠1.0g，加入80ml水中，缓慢加热至约60 ℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，定容至100ml，即得 到0.5％羧甲基纤维素钠溶液。

2)称取PVP K3010.0g，加入少量的水配成溶液，溶液中依次加入 羧甲基纤维素钠溶液30ml、山梨醇5.0g、柠檬酸钠3.0g、泊洛沙姆 0.5g、磷酸二氢钾0.1g、甲醛次硫酸钠0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.01g、 对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

3)加入微粉化的头孢氨苄(石家庄市太行医药有限公司)5.0g， 混合均匀，加水定容至全量。

样品2、10％的头孢拉啶水性混悬注射液及其制备方法(100ml)

制备步骤：

1)称取羧甲基纤维素钠1.0g，加入70ml水中，缓慢加热至约60 ℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，定容至100ml，即得 1.0％羧甲基纤维素钠溶液。

2)称取PVP K3012.0g，加入少许水配成溶液，溶液中依次加入羧 甲基纤维素钠溶液30ml、葡萄糖20.0g、柠檬酸钠5.0g、卵磷脂0.4g、 磷酸二氢钠0.12g、偏亚硫酸氢钠0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.01g、 对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

3)加入微粉化的头孢拉啶(山东鲁抗医药集团有限公司)10.0g， 混合均匀，加水定容至全量。

样品3、10％的头孢曲松水性混悬注射液及其制备方法(100ml)

制备步骤：

1)称取羧甲基纤维素钠1.0g，加入70ml水中，缓慢加热至约60 ℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，定容至100ml，即得 1.0％羧甲基纤维素钠溶液。

2)称取PVP K3012.0g，加入少许水配成溶液，溶液中依次加入羧 甲基纤维素钠溶液40ml、葡萄糖20.0g、柠檬酸钠5.0g、卵磷脂0.4g、 磷酸二氢钾0.12g、偏亚硫酸氢钠0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.01g、 对羟基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

3)加入微粉化的头孢曲松(辽宁美亚制药有限公司)10.0g，混合均 匀，加水定容至全量。

样品4、5％的头孢喹肟水性混悬注射液及其制备方法(100ml)

制备步骤：

1)称取羧甲基纤维素钠1.0g，加入70ml水中，缓慢加热至约60 ℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，定容至100ml，配制 得到1.0％羧甲基纤维素钠溶液。

2)称取PVP K308.0g，加入少量的水配成溶液，溶液中依次加入 羧甲基纤维素钠溶液40ml、麦芽糖10.0g、柠檬酸钠3.0g、吐温-800.4g、 磷酸二氢钠0.12g、亚磷酸钠0.01g、对羟基苯甲酸甲酯0.01g、对羟 基苯甲酸甲酯0.005g，加入50ml水中，搅拌溶解完全。

3)加入微粉化的头孢喹肟5.0g(洛阳惠中兽药有限公司)，混合均 匀，加水定容至刻度全量。

表1、本发明的其他实施方式成分表

制备步骤：

1)称取羧甲基纤维素钠1.0g，加入70ml水中，缓慢加热至约60 ℃，边加热边搅拌，至羧甲基纤维素钠完全溶解，定容至100ml，即得 到1.0％羧甲基纤维素钠溶液。

2)按要求称取PVP K30，加入少量的水配成溶液，溶液中依次加入 表1的助悬剂、悬浮剂、柠檬酸钠、表面活性剂、pH调节剂、抗氧化剂、 防腐剂，搅拌溶解完全。

3)加入微粉化的头孢类主药，混合均匀，加水定容至刻度全量。

实施例2、含头孢类药物水性混悬液样品的外观检查

取本发明的水性混悬液样品1、2、3、4，观察其外观性状、挂壁现 象，测定其沉降体积比与粘度，进行外观质量评价。

沉降体积比与含量测定方法参考《中华人民共和国兽药典》2010年 版二部。

表2、本发明方法制备的混悬液样品的质量检查

上表可以看出，水性混悬注射液样品1、2、3、4外观为乳白色液 体，震摇后无挂壁现象，平均粒度小于15μm，3h内沉降体积比大于90％， 活性成分含量为标示量的99-101％，符合混悬注射液的外观质量要求。

实施例3、粘度与抽针性检查

取本发明制备的水性混悬注射液样品1、2、3、4，与目前市场售的 油性注射液进行对比，比较粘度与抽针性差异。

对照1：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(畜可健，山东齐鲁动物保 健品有限公司生产，批号：100801)

对照2：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(速解灵，美国普强公 司，批号：0A3H9，)

粘度测定方法：取供试品适量，置容器内水浴恒温至20℃。使用 5ml刻度吸管(吸管出口端内壁直径为2mm)吸取供试品5ml，让其自然 流出，记录流出5ml所需时间。

抽针性：取供试品适量，置容器内水浴恒温至20℃。使用带有7号 针头的10ml注射器。记录抽取三种注射液各5ml所需时间，即为注射 液的抽针性。

表3、本发明方法制备的混悬液样品的粘度与抽针性检测结果

从上表中可明显看出，本发明提供的水性混悬注射液比市售的两种 硫酸头孢噻呋油性注射液相比，粘度更小，更易于抽取，便于注射。

实施例4、重分散性检测

取本品20ml，置于50ml离心管中，8000r/min速度离心30min， 使其沉淀，上下震摇，观察混悬液重新分散均匀所震摇的次数。

对照1：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(畜可健，山东齐鲁动物 保健品有限公司生产，批号：100801)

对照2：5％w/v盐酸头孢噻呋油性注射液(速解灵，美国普强公 司，批号：0A3H9，)

表4、混悬注射液样品重分散的震摇次数

从上表可以看出，离心后四个混悬液样品在经过5次震摇后即可 分散均匀，与对照油性样品相比，重分散性较好。

实施例5、注射部位刺激性试验

试验方法：参照吕秋军主编，《新药药理学研究方法》注射给药 部位刺激性试验，方法如下：取新西兰白兔12只，体重2.5-3kg，分 为A、B、C、D、E、F 6个组，每组2只。

各组动物剪去两侧股四头肌部位的毛，用酒精棉球消毒，A、B、 C、D四个组分别在左右侧股四头肌注入水性混悬注射液样品 0.5mL/kg，E组注入市售头孢噻呋油剂，F组注入等量生理盐水作对 照，每天1次，连续3天。末次注射后48h，由耳静脉注入空气处死， 解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉组织的反应情况， 确定反应级数，并进行局部组织病理学检查。

表5、肌肉刺激反应分级标准

  反应级   反应症状   反应级   反应症状   0   无明显反应   3   重度充血，伴有肌肉变性   1   轻度充血，范围在0.5cm×1.0cm以下   4   出现坏死，有褐色变性   2   中度充血，范围在0.5cm×1.0cm以上   5   出现广泛坏死

根据上表计算出4块股四头肌反应级总和。

表6、肌肉刺激反应结果表

  组别   A组   B组   C组   D组   E组   F组   反应级数   2   1   2   2   6   0

水混悬液样品组注射后，肌肉组织反应轻微，个别有轻微的充血 现象，范围在0.5cm×1.0cm以下。解剖注射部位，无肉眼可见病理变 化，镜检也未见有炎症等明显的病理变化，结果说明本发明方法制备 所得的4个混悬注射液样品可用于注射，与油性制剂相比，对肌肉刺 激作用小。

实施例6、本发明水性混悬注射液的稳定性试验

试验方法：参照蒋学华主编《药物现代评价方法》药物稳定性评 价，对以上4个含头孢类主药的水性混悬注射液进行了加速试验。

加速试验：样品1、2、3、4放入40℃，相对湿度75％条件下放 置6个月，于0、1、2、3、6月末分别取样一次，考察外观性状，测 定溶液中头孢类主药的含量，与0月的检测结果对比。

表7、含头孢类药物的水性混悬注射液样品加速试验结果

从上表可以看出，经过6个月的加速试验，4个混悬注射液样品 中，主药的含量下降均在4％以内，说明本发明方法制备的水性混悬注 射液稳定性较好。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明， 凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。