法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-03-01
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D413/06 授权公告日:20150902 终止日期:20160108 申请日:20130108
专利权的终止
2015-09-02
授权
授权
2013-05-29
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D413/06 申请日:20130108
实质审查的生效
2013-04-24
公开
公开
技术领域
本发明属于农药技术领域,具体涉及一类新型的具有抗真菌活性的1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类,而且在自然界中分布十分广泛,其化学结构也千变万化,各自有着独特的性质和用途。含氮杂环是新农药创制研究的热点之一。1,4-苯并恶嗪是一类含有N和O杂原子的杂环化合物。自从1959年Virtanen等和1962年Hamilton等分别从玉米芽中分离出化合物2,4-二羟基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮(DIBOA)和2,4-二羟基-7-甲氧基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮(DIMBOA),以此为母体,大量的1,4-苯并恶嗪类衍生物被合成出来,但研究比较多的是1,4-苯并恶嗪酮类化合物,它们主要表现为除草活性,并已有商品化的农药品种。如1987年Nagano等合成出一系列含1,4-苯并恶嗪酮结构的四氢邻苯二甲酰亚胺类化合物,具有良好的除草活性。在此基础上Sumitomo公司于1989年开发出了用于大豆和花生的除草剂丙炔氟草胺。平井宪次等合成一系列恶唑烷取代的1,4-苯并恶嗪酮类化合物,这类化合物用于水田对于一年生的杂草表现出很强的除草活性。Mitsuaki等合成一次列含脲基取代的1,4-苯并恶嗪酮类化合物,研究发现它们是一中典型的光合作用抑制剂。Naoko等合成一系列含芳氧醚基取代的1,4-苯并恶嗪酮类化合物,它们对芽前或芽后处理的杂草都有良好的活性。我国也有很多学者对1,4-苯并恶嗪酮类化合物进行了研究,所报道的化合物主要表现为除草和抗菌活性。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗真菌活性的1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物。
本发明解决的另一个技术问题是提供了一种操作简单、易于控制且产率较高的具有抗真菌活性的1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法。
本发明解决的应用问题是该具有抗真菌活性的1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物在由真菌引起的动植物病害防治中的应用。
本发明的技术方案为:具有抗真菌活性的1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物,其特征在于:所述的1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物的结构式为: ,其中X为卤原子、烷氧基、烷基、NO2、OH、H或CF3,Y为O或S,R为H、Cl、Br、NO2或OH。
本发明所述的具有抗真菌活性的1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于包括以下合成步骤:步骤1、将1,4-苯并恶嗪酮和端基炔类化合物经烷基化形成1,4-苯并恶嗪酮端基炔类化合物,其中各原料的物质的量之比为n(1,4-苯并恶嗪酮):n(端基炔类化合物)=1:1.4;步骤2、将步骤1得到的1,4-苯并恶嗪酮端基炔类化合物在常温下与叠氮苯或取代叠氮苯经Click反应制得1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物,其中各原料的物质的量之比为n(1,4-苯并恶嗪酮端基炔类化合物):n(叠氮苯或取代叠氮苯)=1:1.5,所用的催化剂为氯化亚铜-无水乙酸钠,溶剂为水,Click反应的时间均为24小时。
本发明所述的催化剂中氯化亚铜与无水乙酸钠的物质的量之比为n(氯化亚铜):n(无水乙酸钠)=1~1.5:1。本发明所述的催化剂中氯化亚铜与无水乙酸钠的物质的量之比为n(氯化亚铜):n(无水乙酸钠)=1.2:1。
本发明所述的具有抗真菌活性的1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物的用途,其特征在于:所述的具有抗真菌活性的1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物可用于辣椒炭疽病原菌、小麦纹枯病原菌的防治。
本发明通过“Click Chemistry”对1,4-苯并恶嗪酮进行化学修饰,将具有多种生物活性的
1, 2, 3-三氮唑环引入1,4-苯并恶嗪酮中,已经合成了多种结构的1,4-苯并恶嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物,该类化合物具有优异的抗真菌性能,能够较好地应用于因真菌所致的动植物病害的防治,并且制备过程中工艺简单,易于控制且目标产物产品收率高。
具体实施方式
以下是通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮的合成
在250ml单口瓶中加入10g(0.095mol)的邻羟基苯胺、14g(0.122mol)氯乙酰氯和150ml的二氯甲烷,在冰盐浴中反应3h,通过TLC监控邻羟基苯胺反应完全,水洗后用二氯甲烷萃取3次,减压蒸馏出二氯甲烷,得灰色固体,然后和30g无水碳酸钾一起加入100ml DMF中,常温搅拌,至完全反应(TLC)监控。减压蒸出DMF,然后水洗后用二氯甲烷萃取三次,减压蒸馏出二氯甲烷,得到11.5g 白色固体,收率为81%。
2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮的合成
在250ml反应瓶中加入10g(0.067mol)2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮、21g(0.054mol)劳森试剂和150ml甲苯,加热至回流24h,把反应液冷却加入冰水(500ml)中,用二氯甲烷萃取三次,每次30ml减压蒸馏出二氯甲烷,得到粗品化合物,经柱层析得目标化合物6.4g,收率为58.1%。
实施例2
4-(2-丙炔基)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮的合成
在250ml单口瓶中,加入10g(0.067mol)的(2H)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮、13.6g(0.081mol)溴丙炔、13.9g(0.1mol)无水碳酸钾和150ml丙酮,加热至回流3h,然后通过减压蒸馏蒸出丙酮,剩余的化合物用水洗三次,每次40 mL,二氯甲烷萃取三次,每次50 mL,然后加入无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,经柱层析得目标化合物9.9g,收率79%。
4-(2-丙炔基)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮的合成
在250ml单口瓶中,加入10g(0.06mol)的(2H)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮、8.8g(0.073mol)的溴丙炔、12.4g(0.09mol)的无水碳酸钾和150ml丙酮,在N2保护下加热至回流5h,然后然后通过减压蒸馏蒸出丙酮,剩余的化合物用剩余的化合物用水洗三次,每次40 mL,二氯甲烷萃取三次,每次50 mL,然后加入无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,经柱层析得目标化合物9.1g,收率74%。
实施例3
邻氟叠氮苯的制备
在250 mL二颈瓶中加入浓盐酸与水的混合溶液(14 mL, 1:1, v/v),加入邻氟苯胺(0.022 mol, 2.4 g),搅拌至溶解。在0-5 ℃时,缓慢滴加8 mL溶解有亚硝酸钠(0.022 mol, 1.5 g)的冰水溶液。20分钟后,缓慢滴加18 mL溶解有叠氮化钠(0.022 mol, 1.4 g)的水溶液。滴加完毕后,室温搅拌,薄层色谱(TLC)跟踪反应,反应完全后,用适量的二氯甲烷萃取三次,水洗三次,无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,得黄色液体2.6 g,收率86%。
实施例4
4-[1-(2-氟苯基)-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-4H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮的制备
在250ml单口瓶中,加入1.5g(8mmol)4-(2-丙炔基)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮、1.5g(10mmol)的邻氟叠氮苯,加入叔丁醇与水的混合溶剂(100 mL, 1:1, v/v),然后加入氯化亚铜(12 mol%)、无水乙酸钠(10 mol%),在室温下反应,TLC监控。反应完全后,用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,经柱层析,得到淡黄色固体2.53g,产率85%。
M.p.104.3-105.9, 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ = 8.13-8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H, CH-H), 7.95-7.89 (t, J = 7.2 Hz, IH, Ar-H), 7.60-7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.45-7.40 (m, 1H, Ar-H), 7.33-7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.09-6.98 (m, 3H, Ar-H), 5.28 (s, 2H, CH2-H), 4.64 (s, 2H, CH2-H). ESI MS m/z: 325 [M+H]+.
实施例5
4-[1-(2-氟苯基)-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-4H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮的制备
在250ml单口瓶中,加入2.0g(10mmol)4-(2-丙炔基)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮、1.64g(12mmol)的邻氟叠氮苯,加入水100ml,然后加入氯化亚铜(6 mol%)、无水乙酸钠(5 mol%),在室温下搅拌,TLC监控。反应完全后,用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,经柱层析,得到白色固体2.65 g,产率73%。
M.p.70.8-72.5, 1H NMR(CDCl3 400 MHz): δ =8.16-8.15 (d, J=3.2Hz, CH-H), 7.96-7.92 (t, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.43-7.38 (m, 1H, Ar-H), 7.33-7.30 (m, 2H, Ar-H), 7.29-7.28 (d, J=2.8Hz, 1H, Ar-H), 7.10-7.06 (t, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.02-6.98 (d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 6.89-6.86 (dd, J1=1.6Hz, J2=8.0Hz, 1H, Ar-H), 4.60 (s, 2H, CH2-H), 4.50 (s, 2H, CH2-H). ESI MS m/z: 341 [M+H]+.
实施例6
4-[1-(2-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-4H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮的制备
在250ml单口瓶中,加入1.87g(10mmol)4-(2-丙炔基)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮、1.65g(12mmol)的邻甲基叠氮苯,加入水100ml,然后加入氯化亚铜(6 mol%)、无水乙酸钠(5 mol%),在室温下搅拌,TLC监控。反应完全后,用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,经柱层析,得到白色固体2.79 g,产率75%。
M.p.161.1-162.4, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ =7.79(s, 1H, CH-H),7.61-7.60 (d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.39-7.27(m, 4H, Ar-H), 7.09-6.97 (m, 4H, Ar-H), 5.28(s, 2H, CH2-H), 4.63(s, 2H, CH2-H), 2.18(s, 3H, CH3-H). ESI MS m/z: 321 [M+H]+.
实施例7
4-[1-(2-甲基苯基)-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-4H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮的制备
在250ml单口瓶中,加入2.0g(10mmol)4-(2-丙炔基)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮、1.65g(12mmol)的邻甲基叠氮苯,加入水100ml,然后加入氯化亚铜(6 mol%)、无水乙酸钠(5 mol%),在室温下搅拌,TLC监控。反应完全后,用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,经柱层析,得到白色固体3.05 g,产率90.7%。
M.p.96.1-98.7, 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 7.78 (s, 1H, CH-H), 7.41-7.37 (m, 1H, Ar-H), 7.35-7.30 (m, 3H, Ar-H), 7.27 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.10-7.06 (m, 1H, Ar-H), 7.00-6.96 (m, 1H, Ar-H), 6.88 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H, Ar-H), 4.60 (s, 2H, CH2-H), 4.52 (s, 2H, CH2-H), 2.17(s, 3H, CH3-H). ESI MS m/z: 337 [M+H]+.
实施例8
4-[1-(2-氯苯基)-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-4H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮的制备
在250ml单口瓶中,加入2.0g(10mmol)4-(2-丙炔基)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮、1.83g(12mmol)的邻氯叠氮苯,加入水100ml,然后加入氯化亚铜(6 mol%)、无水乙酸钠(5 mol%),在室温下搅拌,TLC监控。反应完全后,用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,经柱层析,得到微白色固体2.55 g,产率74%。
M.p.110.4-113.8, 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.061(s, 1H, CH-H), 7.63-7.61(m, 1H, Ar-H), 7.56-7.54(m, 1H, Ar-H), 7.44-7.42(m, 2H, Ar-H), 7.30-7.28 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.10-7.06 (t, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.01-6.97(t, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 6.89-6.87 (d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 4.60(s, 2H, CH2-H), 4.52(s, 2H, CH2-H). ESI MS m/z: 357 [M+H]+.
实施例9
4-[1-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-4H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮的制备
在250ml单口瓶中,加入2.0g(10mmol)4-(2-丙炔基)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮、1.79g(12mmol)的对甲氧基叠氮苯,加入水100ml,然后加入氯化亚铜(6 mol%)、无水乙酸钠(5 mol%),在室温下搅拌,TLC监控。反应完全后,用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,经柱层析,得到微白色固体2.83 g,产率80%。
M.p.82.1-83.7, 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 7.98(s, 1H, CH-H), 7.57-7.55(m, 2H, Ar-H), 7.33-7.29(t, J=6.4Hz, 2H, Ar-H), 7.27(s, 1H, Ar-H), 7.12-7.08 (t, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.03-6.98(dd, J1=7.6Hz, J2=14.8Hz, 1H, Ar-H), 6.90-6.88(d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 4.59(s, 2H, CH2-H) 4.52(s, 2H, CH2-H), 2.40(s, 3H, CH3-H). ESI MS m/z: 353 [M+H]+.
实施例10
4-[1-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-4H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮的制备
在250ml单口瓶中,加入1.87g(10mmol)4-(2-丙炔基)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮、1.44g(12mmol)的对甲基叠氮苯,加入水100ml,然后加入氯化亚铜(6 mol%)、无水乙酸钠(5 mol%),在室温下搅拌,TLC监控。反应完全后,用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,经柱层析,得到微白色固体2.67 g,产率83%。
M.p.147.3-148.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.00 (s, 1H, CH-H), 7.60-7.56 (t, J=10.8Hz, 3H, Ar-H), 7.30-7.28 (d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.08-6.97(m, 3H, Ar-H), 5.26 (s, 2H, CH2-H), 4.64(s, 2H, CH2-H), 2.40(s, 3H, CH3-H). ESI MS m/z: 321 [M+H]+.
实施例11
4-[1-(3-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-4H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮的制备
在250ml单口瓶中,加入1.87g(10mmol)4-(2-丙炔基)-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮、1.62g(12mmol)的间羟基叠氮苯,加入水100ml,然后加入氯化亚铜(6 mol%)、无水乙酸钠(5 mol%),在室温下搅拌,TLC监控。反应完全后,用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,经柱层析,得到灰色固体2.43 g,产率75%。
M.p.207.5-208.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO):δ =10.01(s,1H, CH-H), 8.64(s, 1H, Ar-H), 7.35-7.25(m, 3H, Ar-H), 7.01-6.98(t, J=6.4Hz, 3H, Ar-H), 6.85-6.83(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 5.21(s, 2H, CH2-H), 4.72(s, 2H, CH2-H). ESI MS m/z: 323 [M+H]+.
实施例12
抗真菌活性测试
采用菌落生长直径法,将待测化合物溶于DMSO中配制成一定浓度母液,并将母液加入60 ℃ PDA培养基中并使之均匀分散,制备成浓度为2 0 mg/1000 mL的含药培养基。冷却后分别接种小麦纹枯病原菌和辣椒炭疽毛菌,然后在25 ℃恒温箱内培养,分别量取培养24 h、48 h的菌落直径 (每个菌落按十字交叉法测量2次,以其平均数代表菌落大小),重复3次,取其平均值。根据菌落扩展直径的长度与对照组比较,求出相对抑制百分率,见表2。
相对抑制率 (%) = × 100 %。
表1 部分典型化合物的化学结构、产率、Click反应时间
表2 部分典型化合物对小麦纹枯病原菌和辣椒炭疽毛菌抑制率抑菌活性测试
表中8种有效成份的浓度均为0.5mg/ml。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
机译: BF2-酮化合物吡咯烷酮(1,2,3-de)(1,4)苯并恶嗪-6-羧酸的制备方法
机译: BF2-酮化合物吡咯烷酮(1,2,3-de)(1,4)苯并恶嗪-6-羧酸的制备方法
机译: 获得2-(4H)-2,3二氢1,4-苯并恶嗪-3-一-4-甲基-2-(4H)-2.3-1,4-二氢-4-3-苯并噻嗪衍生物的方法ONA-甲基)-2-(2-氧代-1,2,3,四氢喹啉-4-1-甲基-2-(3H)-1,3-苯并恶唑-2-1-3-甲基-2-(3H)-吲哚-3-甲基-1-ona)-吗啉