聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体及其合成方法和应用

摘要

本发明公开了一种聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体的合成方法及其催化的芳香醛不对称乙基化反应。该类配体由聚乙二醇通过共价键的方式负载到手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体上制得，这类配体具有原料简单易得、合成方法简便、高活性、高不对称选择性、回收简便和可重复利用等特点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体合成方法及其用途。

背景技术

二烷基锌对醛的不对称加成反应是碳碳健的增长一种有效方法之一。在手性配体的参与下，烷基金属化合物对羰基化合物的不对称亲核加成反应是研究的最为广泛的反应之一，也是制备手性醇的有效方法之一。

自1991年，美国的Trost化学家在Science上提出了“原子经济性”的这个概念以来，绿色化学就作为一门新兴的化学分支蓬勃发展起来，所以寻找化学反应中的绿色原料，绿色反应过程，绿色产品是化学发展的必然趋势。其中对于绿色原料的使用，聚乙二醇是很好的选择，由于它廉价易得且无毒，易于修饰且有特殊的溶解性。1993年，Bergbreiter合成了铑的聚乙二醇络合物用于催化丙烯醇的加氢反应(Bergbreiter, D E, Zhang L, Mariagnanam V M. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115: 9295~9296.) ，由此，聚乙二醇负载的催化剂就的到了广泛关注。随后，聚乙二醇负载的催化剂就被快速应用在环氧化反应(Kumaraswamy G. J. Mol. Catal. A: Chem., 2005, 230: 59~67.)、环丙化反应（Zhang J L, Che C M. Org. Lett., 2002, 4: 1911~1914）、还原氢化反应(Guerreiro P, Ratovelomanana V V, Genêt J P, et al. Tetrahedron Lett., 2001, 42: 3423~3426.)、不对称加成反应、DA反应(Annunziata R, Benaglia M, Cinquini M, et al.  J. Org. Chem., 2001, 66: 2932~2936.)、烯丙基烷基化反应(Bandini M, Benaglia M, Quinto T. et al. AdV . Synth. Catal. 2006, 348: 1521~1527.)以及Alold反应(Benaglia M, Celentano G.  AdV.  Synth. Catal.  2002,  344: 533~542.)等，在这些反应中，聚乙二醇负载的催化剂回收方法简便和可多次循环使用，并且取得的很高的产率和很好的立体选择性。

1984年，Oguni和Omi使用了大量不同的氨基醇配体来催化苯甲醛和二乙基锌的加成反应，得到49%的ee值(Oguni N, Omi T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2823~2824.)。随后人们合成了各种各样的配体用于此类反应，得到了高达99%以上的对映选择性(Soai K, Niwa S. Chem. Rev. 1992, 92, 833~856. )。但是由于所用的许多手性催化剂合成步骤较多，成本较大，难于获得，一般回收起来也较困难，有些催化剂甚至有毒，如果直接排放掉，势必会造成环境的污染，同时也不符合绿色化学的要求。为了解决这些问题，把聚乙二醇负载到手性配体上，催化不对称加成反应将意义重大。

发明内容

本发明目的是提供一种可回收再利用的聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体的合成方法及其在醛的不对称烷基化反应中的应用，该类配体可以方便的回收。

本发明的聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体的结构式如下：

本发明的聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体的合成方法的路线如下：

本发明以便宜易得的L-丝氨酸为起始原料，通过六步化学反应，制备聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体5，其中从二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯2合成N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇3，从3合成N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇4，从4合成5，这三步合成步骤为本发明的关键部分。

它的具体步骤如下：

    (1) 二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂反应，在0-10℃的条件下反应时间是40-60 h，所述二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比为1:2-8，得到N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇；

(2) N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇与TBAF反应，在10-30 ℃的条件下反应1-3 h，所述N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇与TBAF的物质的量之比为1:2-4，脱保护得到 N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇；

 (3) N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与分子量为2000的聚乙二醇反应，在60~70℃的条件下反应3-5h，所述N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与分子量是2000的聚乙二醇的物质的量之比为 1:1-3，得到一种聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体。

所述步骤(1)中所述二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比优选为1:3-5。

所述步骤(2)中N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇与TBAF的物质的量之比优选为1:3。

所述步骤(3)中反应在溶剂DMF中进行，所述N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与分子量是2000的聚乙二醇的物质的量之比优选为 1:2。

所述的聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体应用于各类芳香醛的不对称乙基化反应的催化剂。

本发明的聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体5可以用于催化各种芳香醛的不对称乙基化反应。

芳香醛的不对称乙基化反应：

利用此类配体进行的各种芳香醛的不对称乙基化反应，都取得了非常好的结果如表1。本发明的配体可以重复使用情况如表2所示：

表1 各种芳香醛的不对称乙基化反应

序号配体醛产率/%Ee值/%绝对构型17Ph8892S274–CH₃Ph6788S374–CH₃OPh6385S473–CH₃OPh6581S574–ClPh7687S672–ClPh8483S77FcCHO7785S87α–C₁₀H₇6244S97β–C₁₀H₇>10085S1072578R117>10087S

表 2 配体的回收的再利用

循环次数配体 用量/%反应时间/h产率/%Ee值/%绝对构型173488892S273485886S373481382S

本发明的聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体在催化芳香醛的乙基化反应中得到很高的产率和立体选择性，而且反应的原料便宜易得，合成的手性配体易于修饰，配体合成的方法简单，并且所得的配体可以回收利用，虽活性降低，在循环使用三次后选择性产物的比较好。

具体实施方式

一种聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体，它是由甲磺酰基聚乙二醇单甲醚和具有接枝位点的二茂铁基氮杂小环氨醇配体通过缩合反应以醚键相连接，结构式为：

所述聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体的合成方法：

  (1) 二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂反应，在0-10℃的条件下反应时间是40-60 h，所述二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比为1:2-8，得到N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇；

(2) N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇与TBAF反应，在10-30 ℃的条件下反应1-3 h，所述N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇与TBAF的物质的量之比为1:2-4，脱保护得到 N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇；

 (3) N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与分子量为2000的聚乙二醇反应，在60~70℃的条件下反应3-5h，所述N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与分子量是2000的聚乙二醇的物质的量之比为 1:1-3，得到一种聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体。

化合物N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇3的合成：

在50 mL的圆底烧瓶中加入在0.5 g（22mmol）Mg屑，再加入8 mL无水THF，再加入一粒碘粒，再把5.7 g（20 mmol）对叔丁基二甲基硅氧基溴苯溶于20 mL的无水THF溶液中，滴加入反应瓶中，加热回流2 h，反应完全后，冷至室温，再加入0.5 g（1.63 mmol）的N-二茂铁甲基氮杂环丙基甲酸甲酯2，用TLC跟踪检测，反应结束后，用饱和氯化铵终止反应。用乙醚萃取，再用饱和的氯化钠进行洗涤一次，用无水硫酸钠干燥2 h,减压蒸去乙醚，再用柱层析分离提纯（展开剂：V_乙酸乙酯：V_石油醚=1/6），得产品0.98 g (87%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 – 7.13 (m, 4H,), 6.78 – 6.70 (m, 4H,), 4.12 – 4.03 (m, 9H,), 3.71 (s, 1H,), 3.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H,), 3.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H,), 2.31 (dd, J = 6.3, 3.5 Hz, 1H,), 1.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H,), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H,), 0.99 (s, 9H,), 0.96 (s, 9H,), 0.20 (d, J = 0.7 Hz, 6H,), 0.18 (d, J = 3.3 Hz, 6H).

IR (KBr) 3427, 3091, 2938, 2857, 1606, 1507, 1465, 1403, 1259, 1168, 916, 835, 672, 489.

HRMS(ESI): calcd for C₃₈H₅₃FeNO₃Si₂ [M]+ 683.2913, found 683.2944 [M+H]+ 684.2947, found 684.2990

化合物N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇4的合成：

在-5℃下，加1.61 mL TBAF(1 M in THF)于50 mL单口圆底烧瓶中，把0.55 g(0.8 mmol)3溶解在5 mL无水THF中，在搅拌下，用恒压滴液漏斗缓慢滴入反应瓶中。滴毕，再反应3 h，TLC跟踪检测，完全反应后，加入100 mL饱和氯化钠，用乙醚萃取至无色，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥。减压蒸去乙醚，放入冰箱中冷却2 h，抽虑，把所固体用干法上样进行柱层析分离提纯（展开剂：V_甲醇：V_二氯甲烷 = 1：20），得产品0.34 g (92%)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.12 (dd, J = 25.7, 8.6 Hz, 4H), 6.62 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 4H), 5.76 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.20 – 4.00 (m, 9H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H).

IR (KBr) 3389, 2925, 1603, 1510, 1447, 1367, 1169, 995, 828, 586, 488.

HRMS(ESI): calcd for C₂₆H₂₅FeNO₃ [M+H]+ 456.1262, found 456.1258

化合物聚乙二醇负载的手性二茂铁亚甲基氮杂小环氨基醇配体5的合成

在25 mL的单颈圆底烧瓶中加入0.73 g（0.352mmol）的甲磺酰基聚乙二醇单甲醚（先在50℃真空干燥箱中干燥4 h），0.08 g(0.176 mmol)化合物4, 0.229 g(0.737 mmol)的Cs₂CO₃，在加入3 mL无水DMF。控制反应温度为65℃，薄层色谱跟踪检测，大约反应4 h，反应结束。冷却至0 ℃，缓慢滴加大约4 mL H₂O, 0.4mL (2M) HCl,然后用CH₂Cl₂洗涤，合并CH₂Cl₂相，用饱和NaCl洗涤，用无水Na₂SO₄干燥2 h，然后减压旋蒸，至还剩大约2 mL溶剂是停止，放入0 ℃下，搅拌，加入冷的乙醚进行沉淀，搅拌大约0.5 h，抽虑，得黄色固体0.55 g，产率98%。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 (dd, J = 19.8, 4H), 6.81 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 4.15 – 4.00 (m, 13H), 3.89 – 3.78 (m, 7H), 3.65 (s, 339H), 3.58 – 3.52 (m, 6H), 3.52 – 3.44 (m, 3H), 3.38 (s, 6H), 3.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 1H2), 1.88 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H).

IR (KBr) 2888, 1467, 1351, 1283, 1447, 1243, 1112, 955, 841, 525 .

二乙基锌与苯甲醛的加成

在0℃条 件下，在 氮气 保护下，以1.1mL的无 水 PhCH₃为溶剂，再加 入3 mol%的手性 配体，加入 磁子 进行 搅拌，缓慢 加入 1.1mL/M  的ZnEt₂（溶解 在 正己 烷中）。搅 拌30 min，此时 快速 加入0.5 mmol的醛。反应混合物 在0℃，继续搅拌10 h，升至25℃，搅 拌38 h，用薄 层色 谱跟 踪检 测其 反应完全，用NH₄Cl终止反应，Et₂OH萃取，合并Et₂OH相，用饱和NaCl洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，减压 抽取Et₂OH，用 薄 层 色 谱 进 行 纯 化（V_乙酸乙酯/ V_石油醚=1：6）。

外消旋体的制备

用常规格氏试剂法制备。于25 mL干燥的三口烧瓶中加入金属镁屑 (50 mmol)，缓慢滴加溴乙烷 (50 mmol, 预先溶于5 mL THF中)，搅拌。待镁屑消失后，改用冰浴下滴加苯甲醛(10 mmol, 5 mL THF 中)，20分钟后，用稀盐酸酸化，乙醚10 mL × 3萃取，合并有机相后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚=1:6)，得无色液体。