苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑衍生物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑衍生物及其制备方法和用途，属于化学合成药物技术领域。本发明提供一种新的2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物，结构如式1所示：式1本发明化合物具有抗肿瘤、抗老年痴呆和急性脑损伤、抗代谢性疾病包括高脂血症，高尿酸血症和糖尿病的药效作用，能够用于制备治疗肿瘤、治疗老年痴呆和急性脑损伤、治疗代谢性疾病包括高尿酸血症和糖尿病的药物。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药物技术领域，特别涉及苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑衍生物及 其制备方法和用途。

背景技术

高效安全抗肿瘤药物的开发一直是世界性的难题。近年，随着对恶性肿瘤发病机制的深 入研究，针对肿瘤特异性分子靶点设计抗肿瘤治疗药物因其确切疗效和低毒副作用而成为抗 肿瘤药物开发的新方向和热点。

肿瘤细胞周期调控异常在实体瘤的发生发展中具有重要的作用，肿瘤细胞周期靶向新药 的研发已成为当今肿瘤研究的热点领域。目前研究已证实许多与肿瘤细胞周期相关的靶点， 包括微管稳定靶点、微管解聚靶点、细胞周期激酶（CDK）、Aurora激酶家族、保罗样激酶 家族等。这些靶点在细胞有丝分裂中起重要作用，与恶性肿瘤具有明显相关性,在多种肿瘤 包括乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和肝细胞癌中都有表达。所以，以上靶点已经成为近年抗 肿瘤药物开发的新的靶点，针对以上靶点的小分子拮抗剂有可能为肿瘤治疗提供新的希望。

本发明的发明人获得了一系列小分子化合物，通过体外抗肿瘤活性测试发现其具有抗肿 瘤活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的2-（苯并唑类-2-巯基）-乙酰胺衍生物，结构 如式16所示：

式16

其中，X为N、O或S；

（1）R₁-R₅独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；

（2）R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；

其中，R₁₂-R₁₈独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或

R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或

（3）R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为-H；

其中，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₁₉为

R₂₀-R₂₄、R₃₁-R₃₅独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、 C1-C8烷胺基或R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、 C1-C8烷胺基或C1-C8烷基。

本发明还提供了2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物，结构如式1所示：

式1

其中，

（1）R₁-R₅独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；

（2）R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；

其中，R₁₂-R₁₈独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或

R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或

（3）R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为-H；

其中，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₁₉为

R₂₀-R₂₄、R₃₁-R₃₅独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、 C1-C8烷胺基或R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、 C1-C8烷胺基或C1-C8烷基。

作为上述优选的方案：R₁-R₅为-H。

作为本发明上述优选的方案，R₆、R₇独立的为-H，R₆、R₇不同时为-H；其中，R₁₄-R₁₈独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷胺基或R₁₄-R₁₈中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述优选的方案，R₆、R₇独立的为-H或R₆、R₇不 同时为-H；其中，R₁₂-R₁₃，R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或

进一步优选的是，R₁₂-R₁₃为-H。

作为本发明上述优选的方案，R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基或卤素，更优选-H或C1-C8 烷基。

作为本发明上述优选的方案，R₆为-H，R₇为对二甲氨基苯基、4-（4-甲基哌嗪）-苯基或 4-氯苄基。

作为本发明上述优选的方案，R₈、R₉独立的为-H或R₈、R₉不同时为-H；其中， R₁₁为或卤代C1-C8烷基，R₃₆-R₃₉为-H。

作为本发明上述优选的方案，R₈、R₉独立的为-H或R₈、R₉不同时为-H；其中R₁₁为卤代C1-C8烷基或吡啶基；其中，R₂₀-R₂₄独立的为H、C1-C8烷基、C1-C8烷 氧基、卤素、C1-C8烷胺基或

进一步优选的是，R₂₀-R₂₄独立的为-H或C1-C8烷基。

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述优选的方案，R₈、R₉独立的为-H或R₈、R₉不同时为-H；其中， R₁₉为其中，R₃₁-R₃₅独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

更进一步优选的是，R₃₁-R₃₅独立的为H或C1-C8烷基。

更进一步优选的是，R₃₁-R₃₅中至少有一个卤素。

上述方案最优的是，R₈、R₉独立的为-H、邻甲氧基苯甲酰基、吡啶甲酰基、4-氟苯磺酰 基、氯乙酰基、4-（4-甲基哌嗪）-苯甲酰基或对二甲氨基苯甲酰基；R₈、R₉不同时为-H。

作为本发明上述优选的方案，R₃₀独立的为-H或C1-C8烷基，更优选R₃₀为-H或甲基。

本发明还提供了如式2所示的化合物，2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物：

式2

其中，

（1）R₁-R₆独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；

（2）R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为-H；其中，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；其中，R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、 -CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀独立的为-H、卤 素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤 素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

R₁₉为其中，R₃₁-R₃₅独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8 烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、 C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

（3）R_14-18独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8 烷胺基或C1-C8烷基。

作为本发明上述优选的方案，R₁-R₆为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为 -H；其中，R₁₁独立的为卤代C1-C8烷基或吡啶基。

进一步优选的是，R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基。

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄中至少有一个为C1-C8烷氧基。

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄中至少有一个为甲氧基。

作为本发明上述方案优选的是，R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为 -H；其中，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₃₆-R₃₉为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为 -H；其中，R₁₉为其中，R₃₁-R₃₅独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

更进一步优选的是，R₃₁-R₃₅中至少有一个为卤素。

作为本发明上述方案最优选的是，R_14-18独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷胺基或

进一步优选的是，R_14-18独立的为-H、二甲氨基或4-甲基哌嗪基。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀为H或C1-C8烷基，最优选R₃₀为甲基。

进一步优选的是，R₁-R₆为-H，R₁₄-R₁₈独立的为二甲氨基或4-甲基哌嗪基。

进一步优选的是，R₈、R₉独立的为-H、邻甲氧基苯甲酰基、吡啶甲酰基、4-氟苯磺酰基、 氯乙酰基；R₈、R₉不同时为-H。

本发明还提供了如式3所示的化合物，2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物：

式3

其中，

（1）R₁-R₆、R₈独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或 C1-C8烷基；

（2）R₁₁为或卤代C1-C8烷基；其中， R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或 R₃₀独立的为H、卤素、OH、NO₂、CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；R₃₆-R₃₉独立的为H、卤素、OH、NO₂、CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷 基；

（3）R₁₄-R₁₈独立的为H、OH、NO₂、CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或

作为本发明上述方案优选的是，R₁-R₆、R₈为H。

作为本发明上述方案优选的是，R₁₁为卤代C1-C8烷基或吡啶基；其中，R₂₀- R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基。

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄中至少有一个为C1-C8烷氧基。

作为本发明上述方案优选的是，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；其中，R₃₆-R₃₉为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀独立的为-H或C1-C8烷基。

更进一步优选的是，R₃₀为-H或甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₆、R₈为-H，R₁₄-R₁₈独立的为二甲氨基或4-甲基哌 嗪基。

进一步地，R₁₁为邻甲氧基苯基、吡啶基或氯乙基。

本发明还提供了如式4所示的化合物，2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物，

式4

其中，

（1）R₁-R₆、R_12-13独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基、 或C1-C8烷基；

（2）R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为-H；

R₁₁为或卤代C1-C8烷基；其中，R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₃₆-R₃₉独立 的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

R₁₉为R₃₁-R₃₅独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、 卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8 烷胺基或C1-C8烷基；

（3）R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或 C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₁-R₆、R_12-13独立的为H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为 -H；其中，R₁₁为卤代C1-C8烷基或吡啶基；R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基、 C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基。

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时 为-H；其中，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₃₆- R₃₉独立的为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为 -H；其中，R₁₉为R₃₁-R₃₅独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或 C1-C8烷基。

进一步优选的是，R₃₁-R₃₅独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

更进一步优选的是，R₃₁-R₃₅中至少有一个卤素。

作为本发明上述方案优选的是，R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

更进一步优选的是，R₂₅-R₂₉独立的为为氯或-H。

更进一步优选的是，R₂₅-R₂₉中至少一个为Cl。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀为-H或C1-C8烷基。更优选R₃₀为-H或甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₈、R₉独立的为-H、邻甲氧基苯甲酰基、吡啶甲酰基、 4-氟苯磺酰基、氯乙酰基、4-（4-甲基哌嗪）-苯甲酰基或对二甲氨基苯甲酰基；R8、R9不同 时为-H。

本发明还提供了如式5所示的化合物，2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物，

式5

其中，

（1）R₁-R₆、R₁₂-R₁₃独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺 基或C1-C8烷基；

（2）R₈为-H、其中，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8 烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷 氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷 氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

R₁₉为其中，R₃₁-R₃₅独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8 烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷 氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

（3）R₉₁为或卤代C1-C8烷基；R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

（4）R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或 C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₁-R₆、R₁₂-R₁₃为-H。

更进一步优选的是，R₃₆-R₃₉为-H。

优选的是，R₉₁为或卤代C1-C8烷基； R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或R₂₀-R₂₄中至 少有一个不为H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

更进一步优选的方案是，R₂₅-R₂₉独立的为为氯或-H。

更进一步优选的方案是，R₂₅-R₂₉中至少一个为Cl。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀为-H或C1-C8烷基。进一步优选的是R₃₀为-H或甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₈为-H、邻甲氧基苯甲酰基、吡啶甲酰基、氯甲酰基、 4-（4-甲基哌嗪）-苯甲酰基或对二甲氨基苯甲酰基。

本发明还提供了如式6所示的化合物，2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物，

式6

其中，

（1）R₁-R₆独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；

（2）R₇为

R₁₂-R₁₃独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷 基；R₁₄-R₁₈，R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、 C1-C8烷胺基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8 烷胺基或C1-C8烷基；

（3）R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷 胺基或C1-C8烷基；R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷 胺基或C1-C8烷基；

（4）R₈为-H、其中，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8 烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8 烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8 烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

R₁₉为

R₃₁-R₃₅独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基 或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₁-R₆为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₇为R₁₂-R₁₃为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₇为其中，R₁₄-R₁₈，R₂₅-R ₂₉独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或

进一步优选的是，R₁₄-R₁₈独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₁₄-R₁₈中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

作为本发明上述方案优选的是，R₂₀-R₂₄独立的为H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8 烷胺基或R₂₀-R₂₄中至少有一个不为H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₈为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀为-H或C1-C8烷基，更进一步优选R₃₀为-H或甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₆、R₈为-H。

进一步地，R₇为对二甲氨基苯基、4-（4-甲基哌嗪）-苯基或4-氯苄基。

更进一步地，R₂₀-R₂₄独立地为-H、甲氧基、4-甲基哌嗪或二甲氨基。

本发明还提供了如式7所示的化合物，2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物：

式7

其中，

（1）R₁-R₅独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；

（2）R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；其中，R₁₂-R ₁₃独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₁₄-R ₁₈，R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基 或C1-C8烷基；

（3）R₈为-H、其中，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8 烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8 烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8 烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

（4）R₁₉为

R₃₁-R₃₅独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基 或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₁-R₅为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；其中，R₁₂-R₁₃为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₁₄-R₁₈独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷胺基或 更进一步优选的是，R₁₄-R₁₈中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

进一步优选的是，R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

作为本发明上述方案优选的是，R₈为-H或其中，R₁₉为R₃₁-R₃₅独 立的为-H、C1-C8烷基或卤素；更进一步优选的是，R₃₁-R₃₅中至少有一个卤素。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀独立的为-H或C1-C8烷基，更优选R₃₀为-H或甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₆为-H；R₇为对二甲氨基苯基、4-（4-甲基哌嗪） -苯基或4-氯苄基。

进一步地，R₈为-H或4-氟苯基磺酰基。

更进一步地，R₁₉为4-氟苯基。

本发明还提供了如式8所示的化合物，2-（苯并咪唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物：

式8

其中，

（1）R₁-R₅独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；

（2）R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；其中，R₁₂-R ₁₃独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₁₄-R ₁₈独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或 R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或 C1-C8烷基；

（3）R₈、R₉为-H、R₈、R₉不同时为-H；其中，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、 -CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀独立的为-H、卤 素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤 素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

R₁₉为

R₃₁-R₃₅独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基 或C1-C8烷基。

（4）R₁₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₁-R₅为-H。

优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；其中， R₁₂-R₁₃为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、 R₇不同时为-H；R₁₄-R₁₈独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₁₄-R₁₈中至少有一个不为H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、 R₇不同时为-H；其中，R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或R₃₀独立的为-H或C1-C8烷基。

进一步优选的是，R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

作为本发明上述方案优选的是，R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为 -H；R₁₁为或卤代C1-C8烷基；

进一步优选的是，R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₁₀为-H或C1-C8烷基。进一步优选，R₁₀为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀独立的为-H或C1-C8烷基，更优选R₃₀为-H或甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₆、R₈、R₁₀为-H。

进一步地，R₇为4-（4-甲基哌嗪）-苯基、4-氯苄基或苄基。

更进一步地，R₉为邻甲氧基苯甲酰基或氯乙酰基。

本发明还提供了如式9所示的化合物，2-（苯并咪唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物，

式9

其中，

（1）R₁-R₅、R₈、R₁₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺 基或C1-C8烷基；

（2）R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；

R₁₂-R₁₃独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷 基；

R₁₄-R₁₈、R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、 C1-C8烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷 胺基或C1-C8烷基；

（3）R₁₁为或卤代C1-C8烷基；

R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷 胺基或C1-C8烷基；R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基 或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₁-R₅、R₈、R₁₀为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；R₁₂-R₁₃为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；R₁₄-R₁₈、R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或

进一步优选的是，R₁₄-R₁₈独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₁₄-R₁₈中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

进一步优选的是，R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

作为本发明上述方案优选的是，R₁₁为或卤代C1-C8烷基。

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

进一步优选的是，R₃₀为-H或C1-C8烷基。更优选的是，R₃₀为-H或甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₆、R₈、R₁₀为H。

进一步地，R₇为4-（4-甲基哌嗪）-苯基、4-氯苄基或苄基。

更进一步地，R₁₁为邻甲氧基苯基或氯代甲基。

本发明还提供了如式10所示的化合物，2-（苯并咪唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物：

式10

其中，

（1）R₁-R₆、R₈、R₁₀、R₁₂-R₁₃独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、 C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

（2）R₁₁为或卤代C1-C8烷基；

R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；

（3）R₁₄-R₁₈独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或 C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₁-R₆、R₈、R₁₀、R₁₂-R₁₃为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₆、R₈、R₁₀、R₁₂、R₁₃为-H。

进一步地，R₁₄-R₁₈为氯或-H。

进一步地，R₁₁为邻甲氧基苯基或氯代甲基。

本发明还提供了如式11所示的化合物，2-（苯并咪唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物：

式11

其中，

（1）R₁-R₆、R₈、R₁₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺 基或C1-C8烷基；

（2）R₁₄-R₁₈、R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤 素、C1-C8烷胺基或R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、 C1-C8烷胺基或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₁-R₆、R₈、R₁₀为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₁₄-R₁₈独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选，R₁₄-R₁₈中至少有一个不为H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8 烷胺基或

更进一步优选，R₂₀-R₂₄独立的至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀为-H或C1-C8烷基。更有选，R₃₀为-H或甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₆、R₈、R₁₀、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₂₁-R₂₄为-H。

进一步地，R₁₆为4-甲基哌嗪.

更进一步地，R₂₀为甲氧基。

本发明还提供了如式12所示的化合物，2-（苯并噁唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物

式12

其中，

（1）R₁-R₅独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；

（2）R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；其中，R₁₂-R₁₃独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₁₄-R₁₈、 R₂₅-R₂₉独立独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基；

（3）R₈、R₉为-H、R₈、R₉不同时为-H；其中，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、 -CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、 -NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、 -NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；

R19为R₃₁-R₃₅独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、 卤素、C1-C8烷胺基或R₃₀为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8 烷胺基或C1-C8烷基。

进一步优选的是，R₁-R₅为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、 R₇不同时为-H；其中，R₁₂-R₁₃为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、 R₇不同时为-H；R₁₄-R₁₈独立独立的为H、C1-C8烷基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₁₄-R₁₈中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、 R₇不同时为-H；R₂₅-R₂₉独立独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

作为本发明上述方案优选的是，R₈、R₉独立的为-H、R₈、R₉不同时为 -H；R₁₁为或卤代C1-C8烷基；其中，R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷 氧基、卤素、C1-C8烷胺基或

进一步优选的是，R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀为-H或C1-C8烷基。更优选，R₃₀为-H或甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₅、R₈、R₁₂-R₁₃为-H。

进一步地，R₆为-H。

更进一步地，R₇为4-（4-甲基哌嗪）-苯基、4-氯苄基或苄基。

更进一步地，R₉为邻甲氧基苯甲酰基或氯乙酰基。

本发明还提供了如式13所示的化合物，2-（苯并噁唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物：

式13

其中，

（1）R₁-R₅、R₈独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或 C1-C8烷基；

（2）R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为-H；R₁₂-R₁₃独立 的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₁₄-R₁₈、 R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或

（3）R₁₁为或卤代C1-C8烷基；

R₃₆-R₃₉独立的为独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基 或C1-C8烷基；

（4）R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基。

进一步优选的是，R₁-R₅、R₈为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、R₇不同时为H；其中，R₁₂-R₁₃为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、 R₇不同时为-H；其中，R₁₄-R₁₈独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₁₄-R₁₈中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₆、R₇独立的为-H、R₆、 R₇不同时为-H；其中，R₂₅-R₂₉独立的为-H、C1-C8烷基或卤素。

作为本发明上述方案优选的是，R₁₁的为或卤代C1-C8烷基；R₂₀-R₂₄独立的为 -H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀独立的为-H或C1-C8烷基。更优选的是，R₃₀为-H或 甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₆、R₈、R₁₀为-H。

进一步地，R₇为4-（4-甲基哌嗪）-苯基、4-氯苄基或苄基。

更进一步地，R₁₁为邻甲氧基苯基或氯代甲基。

本发明还提供了如式14所示的化合物，2-（苯并噁唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物：

式14

其中，

（1）R₁-R₅、R₈、R₁₂-R₁₃独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8 烷胺基或C1-C8烷基；

（2）R₆为-H、其中，

R₁₄-R₁₈独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺 基或R₁₂-R₁₃独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷 胺基或C1-C8烷基；R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤 素、C1-C8烷胺基或

（3）R₈为-H或

R₁₁为或卤代C1-C8烷基；其中，R₂₀-R ₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或 R₃₆-R₃₉独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基 或C1-C8烷基；

（4）R₁₄-R₁₈独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8 烷胺基或

（5）R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基。

进一步优选的是，R₁-R₅、R₈、R₁₂-R₁₃为-H。

优选的是，R₁₁为或卤代C1-C8烷基；R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8 烷氧基、C1-C8烷胺基或

更进一步优选的是，R₂₀-R₂₄中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₆、R₈、R₁₂、R₁₃为-H。

进一步地，R₁₄-R₁₈独立的为-Cl或-H。

更进一步地，R₁₁为邻甲氧基苯基或氯代甲基。

本发明还提供了如式15所示化合物，2-（苯并噁唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物：

式15

其中，

（1）R₁-R₅、R₈独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或 C1-C8烷基；

（2）R₆为-H、其中，R₁₂-R₁₃独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、 -CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8烷基；R₂₅-R₂₉独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、 C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷胺基或

（3）R₁₄-R₁₈、R₂₀-R₂₄独立的为-H、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤 素、C1-C8烷胺基或

（4）R₃₀独立的为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CF₃、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基或C1-C8 烷基。

进一步优选的是，R₁-R₅、R₈为-H。

作为本发明上述方案优选的是，R₁₄-R₁₈独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷胺基或

进一步优选的是，R₁₄-R₁₈中至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₂₀-R₂₄独立的为-H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8 烷胺基或

进一步优选的是，R₂₀-R₂₄至少有一个不为-H或C1-C8烷基。

作为本发明上述方案优选的是，R₃₀独立的为-H或C1-C8烷基。更优选的是，R₃₀为-H或 甲基。

作为本发明上述方案最优选的是，R₁-R₆、R₈、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₂₁-R₂₄为-H。

进一步地，R₁₆为4-甲基哌嗪。

更进一步地，R₂₀为甲氧基。

上述式1～15所示的2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物、2-（苯并咪唑-2-巯基）-乙酰 胺衍生物、2-（苯并噁唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物的结构式为：

本发明还提供了式1～式7所示2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物的制备方法，

R₁～R₉的定义分别与权利要求1～14中式1～式7的R₁～R₉的定义一致；X为卤素。

1）化合物1和化合物2发生烷化反应得到化合物3；

2）化合物3与含R₈和R₉的酰化试剂反应即得目标产物。

本发明还提供了式8～式11所示2-（苯并咪唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物的制备方法，

R₁～R₉的定义分别与权利要求15～22中式8～式11的R₁-R₉的定义一致；X为卤素。

3）化合物4和化合物5发生烷化反应得到化合物6；

4）化合物6与含R₈和R₉的酰化试剂反应即得目标产物。

本发明还提供了式12～式15所示2-（苯并噁唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物的制备方法，

R₁～R₉的定义分别与权利要求23～30中式12～式15中R₁-R₉的定义一致；X为卤素。

5）化合物7和化合物8发生烷化反应得到化合物9；

6）化合物9与含R₈和R₉的酰化试剂反应即得目标产物。

本发明还提供了制备式1～式7所示2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物的中间体：

R₁～R₇的定义分别与权利要求1～14中式1～式7中R₁～R₇的定义一致。

本发明还提供了制备式8～式11所示2-（苯并咪唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物的中间体：

R₁～R₇的定义分别与权利要求15-22中式8-式11中R₁-R₇的定一致；

本发明还提供了制备式12～式15所示2-（苯并噁唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物的中间体：

R₁～R₇的定义分别与权利要求23～30中式12-式15中R₁-R₇的定义一致。

本发明还提供了式1～式7所示2-（苯并噻唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物在制备治疗肿瘤药物 中的用途。

本发明还提供了式8～式11所示2-（苯并咪唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物在制备治疗肿瘤药 物中的用途。

本发明还提供了式12～式15所示2-（苯并噁唑-2-巯基）-乙酰胺衍生物在制备治疗肿瘤药 物中的用途。

实验表明，本发明化合物具有抗肿瘤、抗老年痴呆和急性脑损伤、抗代谢性疾病包括高 脂血症，高尿酸血症和糖尿病的药效作用，能够用于制备治疗肿瘤、治疗老年痴呆和急性脑 损伤、治疗代谢性疾病包括高尿酸血症和糖尿病的药物。

以下是具体实施方式。

具体实施方式

以下实施例中涉及化合物英文缩写的中文注释为：

DMSO-d₆：氘代二甲基亚砜；CDCl₃：氘代氯仿；TLC:薄层层析色谱；EDCI:1-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐；HOBt：1-羟基苯并三唑。

实施例1 1-甲基-4-（4-硝基苯基）哌嗪的合成

室温下将N-甲基哌嗪（20.0g，0.14mol）缓慢滴加到对氟硝基苯（15.6g，0.16mol）的中， 滴加完毕后继续室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.51，展开剂为二氯甲烷：甲醇=12:1）反应完毕 后直接抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得到亮黄色固体30g，产率为96.8%，产品的结构鉴定数 据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.22(s,3H),2.43(t,4H,J＝4Hz),3.45(t,4H,J＝4Hz),7.03(d,2H, J＝8Hz),8.05(d,2H,J＝8Hz)。

ESI-MS(m/z,%)：222.0(M+H)⁺。

实施例2 1-（4-硝基苯基）哌啶的合成

室温下将哌啶（6.64g，0.078mol）缓慢滴加到对氟硝基苯（10.0g，0.071mol）中，滴加 完毕后继续室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.48，展开剂为二氯甲烷：甲醇=12:1）反应完毕后直 接抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得到亮黄色固体13.0g，产率为92.8%，产品的结构鉴定数据如 下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.62(m,6H),3.37(t,4H,J＝5.2Hz),6.72(d,2H,J＝9.2Hz),8.03(d,2H, J＝9.2Hz)。

ESI-MS(m/z,%)：207.0(M+H)⁺。

实施例3 4-（4-硝基苯基）吗啉的的合成

室温下将吗啉（3.40g，0.039mol）缓慢滴加到对氟硝基苯（5.01g，0.035mol）中，滴加 完毕后继续室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.52，展开剂为二氯甲烷：甲醇=12:1）反应完毕后直 接抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得到亮黄色固体7.02g，产率为96.0%，产品的结构鉴定数据如 下：

¹H-NMR(CDCl₃):3.36(t,4H,J＝4.8Hz),3.86(t,4H,J＝4.8Hz),6.81(d,2H,J＝9.6Hz),8.14(d, 2H,J＝9.6Hz)。

ESI-MS(m/z,%)：209.0(M+H)⁺。

实施例4 2-（4-（4-硝基苯基）哌嗪-1-基）乙醇的合成

室温下将2-（哌嗪-1-基）乙醇（5.10g，0.039mol）缓慢滴加到对氟硝基苯（5.00g，0.035mol） 的溶液中，滴加完毕后继续室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.58，展开剂为二氯甲烷：甲醇=12:1） 反应完毕后直接抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得到亮黄色固体8.50g，产率为96.6%，产品的结 构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.43(t,4H,J＝4Hz),2.82(s,2H),3.44(t,4H,J＝4Hz),3.48(t,1H, J＝8Hz),3.54(t,2H,J＝8Hz),7.01(d,2H,J＝8Hz),8.05(d,2H,J＝8Hz)。

ESI-MS(m/z,%)：252.2(M+H)⁺。

实施例5 1-甲基-4-（4-氨基苯基）哌嗪的合成

将实施例1制备的1-甲基-4-（4-硝基苯基）哌嗪（2.21g，0.010mol）、还原铁粉（2.24g， 0.040mol）、氯化铵（1.07g，0.020mol）溶于乙醇（24mL）和水（8mL）的混合溶剂中回流 1h，TLC鉴定（R_f=0.50，展开剂为二氯甲烷：甲醇=6:1）反应完毕。反应液趁热过滤，静 置至室温，析出类白色絮状晶体，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得类白色絮状晶体约1.80g， 产率为94.7%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.22(s,3H),2.50(t,4H,J＝4Hz),2.75(t,4H,J＝4Hz),3.22(s,2H), 6.55(d,2H,J＝8Hz),6.74(d,2H,J＝8Hz)。

ESI-MS(m/z,%)：192.0(M+H)⁺。

实施例6 1-（4-氨基苯基）哌啶的合成

将实施例2制备的1-（4-硝基苯基）哌啶（5.02g，0.024mol）、还原铁粉（5.36g，0.096mol）、 氯化铵（2.56g，0.048mol）溶于乙醇（30mL）和水（10mL）的混合溶剂中回流1h，TLC鉴 定（R_f=0.53，展开剂为二氯甲烷：甲醇=12:1）反应完毕。反应液趁热过滤，静置至室温， 析出类白色固体，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得类白色固体约4.06g，产率为96.1%，产品的 结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.67(m,2H),1.84(s,4H),2.97(s,4H),3.30(s,2H),7.3 1(m,4H)。

ESI-MS(m/z,%)：177.2(M+H)⁺。

实施例7 4-（4-氨基苯基）吗啉的合成

将实施例3制备的4-（4-硝基苯基）吗啉（5.00g，0.024mol）、还原铁粉（5.36g，0.096mol）、 氯化铵（2.56g，0.048mol）溶于乙醇（30mL）和水（10mL）的混合溶剂中回流1h，TLC鉴 定（R_f=0.49，展开剂为二氯甲烷：甲醇=12:1）反应完毕。反应液趁热过滤，静置至室温， 析出淡黄色固体，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得类白色固体约4.15g，产率为97.3%，产品的 结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(D₂O)δ:2.98(s,4H),3.80(s,4H),4.71(s,2H),6.80(s,2H),6.92(s,2H)。

ESI-MS(m/z,%)：179.0(M+H)⁺。

实施例8 2-（4-（4-氨基苯基）哌嗪-1-基）乙醇的合成

将实施例4制备的2-（4-（4-硝基苯基）哌嗪-1-基）乙醇（5.00g，0.020mol）、还原铁 粉（4.48g，0.080mol）、氯化铵（2.14g，0.040mol）溶于乙醇（30mL）和水（10mL）的混 合溶剂中回流1h，TLC鉴定（R_f=0.49，展开剂为二氯甲烷：甲醇=6:1）反应完毕。反应液 趁热过滤，静置至室温，析出淡灰色固体，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得淡灰色固体约4.34g， 产率为98.16%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.43(t,4H,J＝4Hz),2.82(s,2H),3.44(t,4H,J＝4Hz),3.48(t,1H, J＝8Hz),3.54(t,2H,J＝8Hz),4.71(s,2H)，7.01(d,2H,J＝8Hz),8.05(d,2H,J＝8Hz)。

ESI-MS(m/z,%)：222.1(M+H)⁺。

实施例9  N-苄基-2-氯乙酰胺的合成

冰水浴下在溶有苄胺（2g,0.019mol）的二氯甲烷（20ml）反应液中缓慢滴加氯乙酰氯 （2.23ml，0.028mol），滴加完毕后室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.53，展开剂为石油醚:乙酸乙 酯=2:1）反应完毕后直接抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得到白色固体3g，产率为93.75%，产 品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.10(s,2H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),6.88(s,broad,1H),7.26-7.38(m, 5H)。

ESI-MS(m/z,%)：184.0(M-H)⁺。

实施例10 N-对氯苄基-2-氯乙酰胺的合成

冰水浴下在溶有4-氯代苄胺（5.00g，0.035mol）和K₂CO₃（7.25g，0.052mol）的二氯 甲烷（50ml）反应液中缓慢滴加氯乙酰氯（3.38ml，4.79g）滴加完毕后继续冰浴搅拌，TLC 鉴定（R_f=0.53，展开剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1）反应完毕后加水淬灭反应。反应液用水洗， 水相再用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水NaSO₄干燥，过滤，旋干得到白 色固体32.1g。产率为69.2%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ4.13(s,2H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),7.28(d,J＝4.4Hz,2H),7.39(d, J＝8.0Hz,2H),8.77(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：218.0(M+H)⁺。

实施例11 2-氯-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例5制备的1-甲基-4-（4-氨基苯基）哌嗪（7.00g，0.037mol）的二氯 甲烷（30mL）溶液中缓慢滴加氯乙酰氯（3.52mL，0.040mol），滴加完毕后室温搅拌，TLC 鉴定（R_f=0.53，展开剂为二氯甲烷：甲醇=6:1）反应完毕直接抽滤。滤饼用石油醚洗涤，得 类白色固体9.71g，产率为98.2%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.21(s,3H),2.43(t,4H,J＝4.8Hz),3.07(t,4H,J＝4.8Hz),4.2(s,2H), 6.90(d,2H,J＝8Hz),7.42(d,2H,J＝8Hz),10.10(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：268.1(M+H)⁺。

实施例12 2-氯-N-（4-（哌啶基）苯基）乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例6制备的1-（4-氨基苯基）哌啶（3.00g，0.017mol）的二氯甲烷（20mL） 溶液中缓慢滴加氯乙酰氯（1.63mL，0.020mol），滴加完毕后室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.72， 展开剂为二氯甲烷：甲醇=6:1）反应完毕直接抽滤。滤饼用石油醚洗涤，得类白色固体4.21g， 产率为98.0%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.84(m,6H),3.43(s,4H),4.30(s,2H),7.71(broad,4H),10.76(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：253.0(M+H)⁺。

实施例13 2-氯-N-（4-吗啉苯基）乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例7制备的4-（4-氨基苯基）吗啉（3.00g，0.017mol）的二氯甲烷（20mL） 溶液中缓慢滴加氯乙酰氯（1.63mL，0.020mol），滴加完毕后室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.70， 展开剂为二氯甲烷：甲醇=6:1）反应完毕直接抽滤。滤饼用石油醚洗涤，得淡黄色固体4.26g， 产率为98.5%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.28(s,4H),3.89(s,4H),4.28(s,2H),7.18(s,1H),7.43(s,1H),7.61(d, 2H,J＝8Hz),10.56(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：255.1(M+H)⁺。

实施例14 2-氯-N-（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪基）苯基）乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例8制备的2-（4-（4-氨基苯基）哌嗪-1-基）乙醇（3.76g，0.017mol） 的二氯甲烷（20mL）溶液中缓慢滴加氯乙酰氯（1.63mL，0.020mol），滴加完毕后室温搅拌， TLC鉴定（R_f=0.70，展开剂为二氯甲烷：甲醇=6:1）反应完毕直接抽滤。滤饼用石油醚洗 涤，得淡黄色固体4.93g，产率为97.5%，产品的结构鉴定数据如下：

ESI-MS(m/z,%)：298.1(M+H)⁺。

实施例15 2-氯-N-（4-（二甲基氨基）苯基）乙酰胺的合成

冰浴下在溶有4-N，N-二甲胺基苯胺（1.00g，0.007mol）的二氯甲烷（15mL）溶液中缓 慢滴加氯乙酰氯（0.710mL，0.008mol），滴加完毕后室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.46，展开 剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕直接抽滤。滤饼用石油醚洗涤，得淡紫色固体1.20g， 产率为81.1%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.07（s,6H）,4.30(s,2H),7.59(d,2H,J＝8Hz),7.71(d,2H,J＝8Hz), 10.68(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：212.9(M+H)⁺。

实施例16 6-硝基-2-巯基苯并噁唑的合成

将2-氨基-5-硝基苯酚（3.08g,20mmol）、乙基黄原酸钾（3.36g，21mmol）溶于吡啶（40mL） 中，120℃加热搅拌6h，再室温搅拌16h。TLC鉴定（R_f=0.66，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯 =1︰1）反应完毕，用HCl溶液(2N)调节反应液pH至6，有固体析出。抽滤，滤饼用石油醚 洗涤，得黄色固体3.22g，产率为87.0%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.39(d,1H,J＝8Hz),7.86(t,1H,J＝8Hz),8.22(dd,1H,J₂=4Hz, J₂=8Hz)),8.41(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):197.1(M+H)⁺。

实施例17 6-氨基-2-巯基苯并噁唑的合成

将实施例16制备的6-硝基-2-巯基苯并噁唑（2.00g，10.2mmol）、还原铁粉（2.28g， 40.8mmol）、氯化铵（1.09g，20.4mmol）溶于乙醇（30mL）和水（10mL）的混合溶剂中回 流3h，TLC鉴定（R_f=0.53，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕。反应液趁热过 滤，静置至室温，将滤液旋干，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得类白色固体约4.06g，产率为 96.1%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:6.51(dd,2H,J₁=4Hz,J₂=8Hz),6.64(d,2H,J＝4Hz),6.90(d,2H, J＝8Hz)。

ESI-MS(m/z,%)：167.1(M+H)⁺。

实施例18 2-（6-氨基-2-巯基苯并咪唑）N-苄基乙酰胺的合成

将实施例9制备的N-苄基-2-氯乙酰胺（0.367g，2.00mmol）、6-氨基-2-巯基苯并咪唑 （0.397g，2.40mmol）、K₂CO₃（0.415g，3.00mmol）溶于10mL丙酮中并加热回流4h，TLC 鉴定（R_f=0.34，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=2︰1）反应完毕后旋干丙酮，再用乙酸乙酯溶 解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，依次用石油醚︰乙酸乙酯=2︰1和石油 醚︰乙酸乙酯=1︰1洗脱，得到浅黄色固体0.450g，产率为72.1%。产品的结构鉴定数据如 下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.74(s,2H),4.43(d,2H,J＝5.6Hz),4.97(s,2H),6.58(dd,1H,J₁=2Hz, J₂=8.8Hz),6.67(d,1H,J＝2Hz),7.23(m,6H),8.67(t,1H,J＝5.2Hz),12.13(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：3 13.0(M+H)⁺。

实施例19 2-（6-氨基-2-巯基苯并噁唑）-N-苄基乙酰胺的合成

将实施例9制备的N-苄基-2-氯乙酰胺（0.367g，2.00mmol）、6-氨基-2-巯基苯并咪唑 （399mg，2.40mmol）、K₂CO₃（0.415g，3.00mmol）溶于10mL丙酮中并加热回流4h，TLC 鉴定（R_f=0.37，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=2︰1）反应完毕后旋干丙酮，再用乙酸乙酯溶 解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，依次用石油醚︰乙酸乙酯=2︰1和石油 醚︰乙酸乙酯=1︰1洗脱，得到浅黄色固体0.500g，产率为89.1%。产品的结构鉴定数据如 下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.07(s,2H),4.86(s,2H),4.97(s,2H),5.98(dd,1H,J₁=4Hz,J₂=8Hz), 6.12(d,1H,J＝4Hz),6.52(d,1H,J＝8Hz),7.29(m,5H),8.23(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：3 14.0(M+H)⁺。

实施例20 2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺的合成

将实施例10制备的N-对氯苄基-2-氯乙酰胺（0.436g，2.00mmol）、6-氨基-2-巯基苯并噻 唑（437mg，2.40mmol）、K₂CO₃（0.415g，3.00mmol）溶于10mL丙酮中并加热回流4h，TLC 鉴定（R_f=0.24，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=2︰1）反应完毕后旋干丙酮，再用乙酸乙酯溶 解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，依次用石油醚︰乙酸乙酯=2︰1和石油 醚︰乙酸乙酯=1︰1洗脱，得到浅黄色固体0.650g，产率为89.2%。产品的结构鉴定数据如 下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.09(s,2H),4.30(d,2H,J＝5.6Hz),5.40(s,2H),6.73(dd,1H,J₁=1.6Hz, J₂=8.8Hz),7.01(d,1H,J＝1.6Hz),7.28(q,4H,J＝8.4Hz),7.49(d,1H,J＝8.4Hz),8.81(t,1H, J＝5.6Hz)。

ESI-MS(m/z,%)：364.0(M+H)⁺。

实施例21 2-（6-氨基-2-巯基苯并咪唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺的合成

将实施例10制备的N-对氯苄基-2-氯乙酰胺（0.436g，2.00mmol）、6-氨基-2-巯基苯并咪 唑（396mg，2.40mmol）、K₂CO₃（0.415g，3.00mmol）溶于10mL丙酮中并加热回流4h，TLC 鉴定（R_f=0.21，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=2︰1）反应完毕后旋干丙酮，再用乙酸乙酯溶 解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，依次用石油醚︰乙酸乙酯=2︰1和石油 醚︰乙酸乙酯=1︰1洗脱，得到浅黄色固体0.610g，产率为88.0%。产品的结构鉴定数据如 下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.78(s,2H),4.40(d,2H,J＝5.6Hz),4.97(s,2H),6.61(dd,1H,J₁=2Hz, J₂=8.8Hz),6.68(d,1H,J＝2Hz),7.13(d,1H,J＝8.4Hz),7.19(s,1H),7.20(d,1H,J＝4.4Hz),7.24(d, 2H,J＝6.4Hz),8.50(t,1H,J＝5.2Hz),12.10(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：347.1(M+H)⁺。

实施例22 2-（6-氨基-2-巯基苯并噁唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺的合成

将实施例10制备的N-对氯苄基-2-氯乙酰胺（0.436g，2.00mmol）、6-氨基-2-巯基苯并噁 唑（399mg，2.40mmol）、K₂CO₃（0.415g，3.00mmol）溶于10mL丙酮中并加热回流4h，TLC 鉴定（R_f=0.22，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=2︰1）反应完毕后旋干丙酮，再用乙酸乙酯溶 解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，依次用石油醚︰乙酸乙酯=2︰1和石油 醚︰乙酸乙酯=1︰1洗脱，得到浅黄色固体0.610g，产率为88.1%。产品的结构鉴定数据如 下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.06(s,2H)，4.30（s,2H）,5.33(s,2H),6.58(dd,1H,J₁=2Hz,J₂=8Hz), 6.71(d,1H,J＝1.6Hz),7.30(m,5H),8.82(t,1H,J＝4Hz)。

ESI-MS(m/z,%)：348.1(M+H)⁺。

实施例23 2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰胺的合成

将实施例11制备的2-氯-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰胺（0.536g，2.00mmol）、 6-氨基-2-巯基苯并噻唑（437mg，2.40mmol）、K₂CO₃（0.415g，3.00mmol）溶于10mL丙酮 中并加热回流4h，TLC鉴定（R_f=0.60，展开剂为二氯甲烷︰甲醇=6︰1）反应完毕后旋干 丙酮，再用乙酸乙酯溶解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，用二氯甲烷︰甲 醇=12︰1洗脱，得到浅黄色固体0.730g，产率为87.8%。产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.24(s,3H),2.44(t,4H,J＝4Hz),3.06(t,4H,J＝4Hz),4.14(s,2H), 5.38(s,2H),6.70(dd,1H,J₁=2Hz,J₂=8.8Hz),6.88(d,2H,J＝9.2Hz),7.00(d,1H,J＝2.4Hz),7.41(d, 2H,J＝8.8Hz),7.49(d,1H,J＝8.8Hz),10.16(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：414.2(M+H)⁺。

实施例24 2-（6-氨基-2-巯基苯并咪唑）-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰胺的合成

将实施例11制备的2-氯-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰胺（0.536g，2.00mmol）、 6-氨基-2-巯基苯并咪唑（396mg，2.40mmol）、K₂CO₃（0.415g，3.00mmol）溶于10mL丙酮 中并加热回流4h，TLC鉴定（R_f=0.49，展开剂为二氯甲烷︰甲醇=6︰1）反应完毕后旋干 丙酮，再用乙酸乙酯溶解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，用二氯甲烷︰甲 醇=12︰1洗脱，得到浅黄色固体0.700g，产率为87.7%。产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.23(s,3H),2.47(s,4H),3.07(s,4H),4.21(s,2H),5.31(s,2H),6.46(d, 1H,J＝4Hz),6.56(s,1H),6.88(d,2H,J＝8.8Hz),7.16(s,1H),7.42(d,2H,J＝8.8Hz),10.40(s,1H), 12.13(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):397.3(M+H)⁺。

实施例25 2-（6-氨基-2-巯基苯并噁唑）-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰胺的合成

将实施例11制备的2-氯-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰胺（0.536g，2mmol）、6- 氨基-2-巯基苯并噁唑（399mg，2.4mmol）、K₂CO₃（0.415g，3mmol）溶于10mL丙酮中并加 热回流4h，TLC鉴定（R_f=0.65，展开剂为二氯甲烷︰甲醇=6︰1）反应完毕后旋干丙酮， 再用乙酸乙酯溶解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，用二氯甲烷︰甲醇=12 ︰1洗脱，得到浅黄色固体0.70g，产率为88.10%。产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.23（s,3H），2.46（t,4H,J＝4Hz）,3.07(t,4H,J＝4Hz),4.23(s,2H), 5.3 1(s,2H),6,56(dd,1H,J₁=2Hz,J₂=8.4Hz),6.71(d,1H,J＝1.6Hz),6.89(d,2H,J＝8Hz),7.22(t, 1H,J＝8Hz),7.41(d,2H,J＝8Hz),10.16(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：398.2(M+H)⁺。

实施例26 2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-（哌啶基）苯基）乙酰胺的合成

将实施例12制备的2-氯-N-（4-（哌啶基）苯基）乙酰胺（607mg，2.4mmol）、6-氨基-2- 巯基苯并噻唑（364mg，2mmol）、K₂CO₃（415mg，3mmol）溶于10mL丙酮中并加热回流 4h，TLC鉴定（R_f=0.43，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕后旋干丙酮，再用乙 酸乙酯溶解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯=1︰1洗 脱，得到浅黄色固体0.581g，产率为73%。产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.60（d,4H,J＝4Hz）,3.05(t,4H,J＝4Hz),3.33(s,2H),4.21(s,2H), 5.36(s,2H),6.72(t,1H,J＝12Hz),6.88(d,2H,J＝12Hz),7.00(t,1H,J＝4Hz),7.40(d,2H,J＝8Hz), 7.49(d,1H,J＝8Hz),10.12(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：399.1(M+H)⁺。

实施例27 2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-吗啉苯基）乙酰胺的合成

将实施例13制备的2-氯-N-（4-吗啉苯基）乙酰胺（612mg，2.40mmol）、6-氨基-2-巯基 苯并噻唑（364mg，2.00mmol）、K₂CO₃（415mg，3.00mmol）溶于10mL丙酮中并加热回流 4h，TLC鉴定（R_f=0.32，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕后旋干丙酮，再用乙 酸乙酯溶解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯=1︰1洗 脱，得到浅黄色固体0.600g，产率为75.0%。产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.04(t,4H,J＝4.4Hz),3.71(t,4H,J＝4.4Hz),4.23(s,2H),5.47(s,2H), 6.71(dd,1H,J₁=1.2Hz,J₂=8.4Hz),6.90(d,2H,J＝8.8Hz),7.01(d,1H,J＝1.2Hz),7.44(d,2H, J＝8.8Hz),7.49(d,1H,J＝8.4Hz),10.22(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):397.3(M+H)⁺。

实施例28 2-(6-氨基-2-巯基苯并噻唑)-N-(4-(4-(2-羟基)哌嗪基)苯基)乙酰胺的合成

将实施例13制备的2-氯-N-（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪基）苯基）乙酰胺（714mg，2.40mmol）、 6-氨基-2-巯基苯并噻唑（364mg，2.00mmol）、K₂CO₃（415mg，3.00mmol）溶于10mL丙酮 中并加热回流4h，TLC鉴定（R_f=0.32，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕后旋 干丙酮，再用乙酸乙酯溶解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙 酸乙酯=1︰1洗脱，得到浅黄色固体0.660g，产率为75.0%。产品的结构鉴定数据如下：

产品的结构鉴定数据如下：

ESI-MS(m/z,%):397.3(M+H)⁺。

实施例29 2-（6-氨基-2-巯基-苯并噻唑）-N-（4-（二甲氨基）苯基）乙酰胺的合成

将实施例15制备的2-氯-N-（4-（二甲基氨基）苯基）乙酰胺（212mg，1.00mmol）、6- 氨基-2-巯基苯并噻唑（219mg，1.20mmol）、K₂CO₃（208mg，1.50mmol）溶于5mL丙酮中 并加热回流4h，TLC鉴定（R_f=0.51，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕后旋干 丙酮，再用乙酸乙酯溶解并水洗，萃取，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸 乙酯=1︰1洗脱，得到浅黄色固体0.265g，产率为73.9%。产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.84(s,6H),4.20(s,2H),5.36(s,2H),6.72(m,3H),7.00(s,1H),7.39(d, 2H,J＝8Hz),7.50(d,1H,J＝8Hz),10.07(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%)：359.1(M+H)⁺。

实施例30 N-苄基-2-（6-（2-氯乙酰氨基）-2-巯基苯并咪唑）乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例18制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并咪唑）-N-苄基乙酰胺（300mg， 0.960mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中缓慢滴加氯乙酰氯（0.096mL，1.15mmol），滴加完 毕后室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.46，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕直接抽滤。 滤饼用石油醚洗涤，得淡黄色固体，再用乙醇重结晶，得类白色固体约300mg，产率为80.4%， 产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.23(d,2H,J＝6Hz),4.30(s,1H),4.31(s,4H),7.26(m,5H),7.41(d, 1H,J＝8.8Hz),7.57(d,1H,J＝8,4Hz),8.11(s,1H),8.90(t,1H,J＝6Hz),10.63(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):389.1(M+H)⁺。

实施例31 N-苄基-2-（6-（2-氯乙酰氨基）-2-巯基苯并噁唑）乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例19制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并咪唑）--N苄基乙酰胺（300mg， 0.960mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中缓慢滴加氯乙酰氯（0.096mL，1.15mmol），滴加完 毕后室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.48，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕直接抽滤。 滤饼用石油醚洗涤，得淡黄色固体，再用乙醇重结晶，得类白色固体约300mg，产率为80.4%， 产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.10(s,2H),4.22(s,2H),4.97(s,2H),7.71(d,1H,J＝8.4Hz), 6.96(dd,1H,J₁=2.4Hz,J₂=8.4Hz),7.28(q,2H,J＝2.4Hz).7.34(t,2H,J＝7.2Hz),7.41(d,2H, J＝7.6Hz),8.90(t,1H,J＝6Hz),10.23(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):390.1(M+H)⁺。

实施例32 N-（4-氯苄基）-2-（6-（4-氟-N-（4-氟苯磺酰基）苯磺酰胺）-2-巯基苯并噻唑） 乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例20制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺 （100mg，0.270mmol）的5mL二氯甲烷中滴加对氟苯磺酰氯（131mg，0.680mmol）。室温 下搅拌约2h，TLC鉴定（R_f＝0.57，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕后，抽滤， 滤饼用石油醚洗涤，再用乙醇重结晶，得类白色固体约0.560g，产率约85.0%。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.24(s,2H),4.31(d,2H,J＝6Hz),7.03(dd,1H,J₁=2 Hz,J₂=8.8Hz), 7.27(d,2H,J＝8.4Hz),7.33(d,2H,J＝8.4Hz),7.56(t,4H,J＝8.8Hz),7.81(d,1H,J＝8.4Hz),7.92(m, 5H),8.88(t,1H,J＝6.4Hz)。

ESI-MS(m/z,%):680.0(M+H)⁺。

实施例33 N-（2-（2-（4-氯苄氨基）-2-氧代乙基巯基）苯并噻唑-6-基）异烟酰胺基的合成

将实施例20制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺（100mg， 0.270mmol）、异烟酸（51.0mg，0.410mmol）、EDCI（79.0mg，0.410mmol）、HOBt（1-羟基 苯并三唑，56.0mg，0.410mmol）、DIPEA（N,N-二异丙基乙胺，53.0mg，0.410mmol）溶于 5mLDMF中，升温至80℃搅拌反应，TLC检测（R_f＝0.57，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰ 1）反应完毕后，加入大量乙酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤， 旋干，再用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体约0.096g，产率为76.0%，产品的结构鉴定数据 如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.21(s,2H),4.3 1(d,2H,J＝5.6Hz),7.30(q,4H,J＝8.4Hz),7.76(d, 1H,J＝8.4Hz),7.83(d,1H,J＝8.8Hz),7.89(d,2H,J＝5.2Hz),8.55(s,1H),8.81(d,2H,J＝4.8Hz), 8.88(t,1H,J＝5.2Hz),10.75(s,1H)。

ESI-MSm/z,%):469.1(M+H)⁺。

实施例34 N-(2-(2-(4-氯苄氨基)-2-氧代乙基巯基)苯并噻唑-6-基)-4-(二甲氨基)苯甲酰胺的 合成

将实施例20制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺（100mg， 0.270mmol）、4-（二甲氨基）苯甲酸（68.0mg，0.410mmol）、EDCI（79.0mg，0.410mmol）、 HOBt（56.0mg，0.410mmol）、DIPEA（53.0mg，0.410mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃ 搅拌反应，TLC检测（R_f＝0.55，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕后，加入大量 乙酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，旋干，再用乙酸乙酯重结 晶，得棕红色固体约0.100g，产率为73.0%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.01(s,6H),4.18(s,2H),4.31(d,2H,J＝5.6Hz),6.77(d,2H,J＝8Hz), 7.30(q,4H,J＝7.2Hz),7.76(s,2H),7.89(d,2H,J＝8Hz),8.52(s,1H),8.85(t,1H,J＝5.2Hz),10.09(s, 1H)。

ESI-MS(m/z,%):533.0(M+Na)⁺。

实施例35 2-氯-N-（2-（2-（4-氯苄氨基）-2-氧代乙基巯基）苯并咪唑-6-基）乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例21制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并咪唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺 （200mg，0.580mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中缓慢滴加氯乙酰氯（0.100mL，1.15mmol）， 滴加完毕后室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.56，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕直 接抽滤。滤饼用石油醚洗涤，再用乙醇重结晶，得淡黄色晶体0.185g，产率为75.5%，产品 的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.23(d,2H,J＝6Hz),4.30(s,1H),4.31(s,4H),7.26(d,2H,J＝8.4Hz), 7.32(d,2H,J＝8.4Hz),7.44(d,1H,J＝8.4Hz),7.59(d,1H,J＝8.8Hz),8.14(s,1H),8.97(t,1H,J＝6Hz), 10.63(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):421.0(M-H)⁺。

实施例36 N-(2-(2-(4-氯苄氨基)-2-氧代乙基巯基)苯并咪唑-6-基)-2-甲氧基苯甲酰胺的合成

将实施例21制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并咪唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺（100mg， 0.290mmol）、邻甲氧基苯甲酸（66.0mg，0.430mmol）、EDCI（82.0mg，0.430mmol）、HOBt （58.0mg，0.430mmol）、DIPEA（56.0mg，0.430mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃搅 拌反应，TLC检测（R_f＝0.57，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕后，加入大量乙 酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，旋干，再用乙酸乙酯重结晶， 得类白色固体约0.100g，产率为71.9%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.91(s,3H),4.08(s,2H),4.31(d,2H,J＝3.6Hz),7.07(t,1H,J＝7.2Hz), 7.19(d,1H,J＝8.4Hz),7.30(m,5H),7.43(t,1H,J＝8.4Hz),7.50(t,1H,J＝7.2Hz),7.66(q,1H, J＝7.6Hz),8.11(d,1H,J＝9.2Hz),8.82(t,1H,J＝5.6Hz),10.12(s,1H),12.56(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):479.1(M-H)⁺。

实施例37 2-氯-N-（2-（2-（4-氯苄氨基）-2-氧代乙基巯基）苯并噁唑-6-基）乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例21制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噁唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺 （200mg，0.580mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中缓慢滴加氯乙酰氯（0.100mL，1.15mmol）， 滴加完毕后室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.56，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕直 接抽滤。滤饼用石油醚洗涤，再用乙醇重结晶，得淡黄色晶体0.171g，产率为69.5%，产品 的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.91(s,3H),4.08(s,2H),4.31(d,2H,J＝3.6Hz),7.07(t,1H,J＝7.2Hz), 7.19(d,1H,J＝8.4Hz),7.30(m,5H),7.43(t,1H,J＝8.4Hz),7.50(t,1H,J＝7.2Hz),7.66(q,1H, J＝7.6Hz),8.11(d,1H,J＝9.2Hz),8.82(t,1H,J＝5.6Hz),10.12(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):424.1(M+H)⁺。

实施例38 N-(2-(2-(4-氯苄氨基)-2-氧代乙基巯基)苯并噁唑-6-基)-2-甲氧基苯甲酰胺的合成

将实施例22制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噁唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺（100mg， 0.290mmol）、邻甲氧基苯甲酸（66.0mg，0.430mmol）、EDCI（82.0mg，0.40mmol）、HOBt （58.0mg，0.430mmol）、DIPEA（56.0mg，0.430mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃搅 拌反应，TLC检测（R_f＝0.53，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕后，加入大量乙 酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，旋干，再用乙酸乙酯重结晶， 得黄色固体约0.100g，产率为71.9%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.89(s,3H),4.18(s,2H),4.32(d,2H,J＝6Hz),7.08(t,2H,J＝7.2Hz), 7.20(d,2H,J＝8Hz),7.30(d,2H,J＝8.4Hz),7.35(d,2H,J＝8.4Hz),7.55(m,3H,J＝7.2Hz),7.64(dd, 1H,J₁=1.6Hz,J₂=6Hz),8.89(t,1H,J＝6Hz),10.37(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):482.0(M+H)⁺。

实施例39 N-(2-(2-(4-氯苄氨基)-2-氧代乙基巯基)苯并噻唑-6-基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酰胺的 合成

将实施例20制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-氯苄基）乙酰胺（100mg， 0.270mmol）、4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯甲酸（91.0mg，0.410mmol）、EDCI（79.0mg，0.410mmol）、 HOBt（56.0mg，0.410mmol）、DIPEA（53.0mg，0.410mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃ 搅拌反应，TLC检测（R_f＝0.73，展开剂为二氯甲烷︰甲醇=6︰1）反应完毕后，加入大量乙 酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，旋干，再用乙醇重结晶，得 黄色固体约0.100g，产率为65.4%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.09(s,3H),2.45(t,4H,J＝4.4Hz),3.30(t,4H,J＝4.8Hz),4.19(s,2H), 4.31(d,2H,J＝6Hz),7.03(d,2H,J＝8.8Hz),7.28(d,2H,J＝8.8Hz),7.32(d,2H,J＝8.4Hz),7.76(s, 2H),7.89(d,2H,J＝8.8Hz),8.52(s,1H),8.85(t,1H,J＝6Hz),10.17(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):566.2(M+H)⁺。

实施例40 2-氯-N-(2-(2-(4-(4-甲基哌嗪)苯胺)-2-氧代乙基巯基)苯并噻唑-6-基)乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例23制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-（4-甲基哌嗪基） 苯基）乙酰胺（80.0mg，0.190mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中缓慢滴加氯乙酰氯（0.030mL， 0.380mmol），滴加完毕后室温搅拌，TLC鉴定（R_f=0.68，展开剂为二氯甲烷︰甲醇=6︰1） 反应完毕直接抽滤。滤饼用石油醚洗涤，再用乙醇重结晶，得淡灰色固体约80.0mg，产率为 86.0%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.21(s,3H),2.43(t,4H,J＝4.4Hz),3.07(t,4H,J＝4.8Hz),4.30(s,2H), 4.35(s,2H),6.93(d,2H,J＝8.8Hz),7.49(d,2H,J＝8.8Hz),7.55(dd,1H,J₁=2Hz,J₂=8.8Hz),7.79(d, 1H,J＝8.8Hz),8.39(d,1H,J＝2Hz),10.32(s,1H),10.62(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):490.3(M+H)⁺。

实施例41 2-(6-(4-氟苯磺酰胺)苯并噻唑)-2-巯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺的合成

冰浴下在溶有实施例23制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-（4-甲基哌嗪基） 苯基）乙酰胺（80.0mg，0.190mmol）的5mL二氯甲烷中缓慢滴加用2mL二氯甲烷溶解的 对氟苯磺酰氯（44.0mg，0.280mmol），滴加完毕后继续冰浴搅拌4h，TLC检测（R_f＝0.50， 展开剂为二氯甲烷︰甲醇=6︰1）反应完毕后，加入大量二氯甲烷，分别用水、饱和碳酸氢 钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，硅胶柱层析，用二氯甲烷︰甲醇=6︰1进行洗脱，得类白色 固体80.0mg，产率为74.1%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.22(s,3H),2.50(t,4H,J＝4Hz),3.07(t,4H,J＝4Hz),4.30(s,2H), 6.89(d,2H,J＝9.2Hz),7.12(dd,1H,J₁=2Hz,J₂=8.8Hz),7.38(q,4H,J＝8.8Hz),7.68(d,1H,J＝8Hz), 7.77(q,3H,J＝6.4Hz),10.19(s,1H),10.45(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):572.2(M+H)⁺。

实施例42 N-(2-(4-(甲基哌嗪-1-基)苯胺)-2-氧代乙基巯基)苯并噻唑-6-基)异烟酰胺的合成

将实施例23制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰 胺（100mg，0.240mmol）、异烟酸（45.0mg，0.360mmol）、EDCI（69.0mg，0.360mmol）、 HOBt（49.0mg，0.360mmol）、DIPEA（47.0mg，0.360mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃ 搅拌反应8h，TLC检测（R_f＝0.73，展开剂为二氯甲烷︰甲醇=6︰1）反应完毕后，加入大量 乙酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，硅胶柱层析，用二氯甲烷 ︰甲醇=12︰1进行洗脱，得淡黄色固体约0.080g，产率为64.5%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.21(s,3H),2.43(t,4H,J＝4.4Hz),3.07(t,4H,J＝4.8Hz),4.35(s, 2H),6.92(d,2H,J＝8.8Hz),7.45(d,2H,J＝8.8Hz),7.74(dd,1H,J₁=2Hz,J₂=8.8Hz),7.83(d,1H, J＝9.2Hz),7.88(dd,2H,J₁=1.2Hz,J₂=4.4Hz),8.55(d,1H,J＝1.6Hz),8.80(dd,2H,J₁=1.6Hz, J₂=4.8Hz),10.26(d,1H),10.74(d,1H)。

ESI-MS(m/z,%):519.2(M+H)⁺。

实施例43 2-甲氧基-N-（2-（2-（4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯胺）-2-氧代乙基巯基）苯并噻唑 -6-基）苯甲酰胺的合成

将实施例23制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰 胺（80.0mg，0.200mmol）、邻甲氧基苯甲酸（44.0mg，0.300mmol）、EDCI（58.0mg，0.300mmol）、 HOBt（41.0mg，0.300mmol）、DIPEA（39.0mg，0.300mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃ 搅拌反应8h，TLC检测（R_f＝0.55，展开剂为二氯甲烷：甲醇=6:1）反应完毕后，加入大量 乙酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，硅胶柱层析，用二氯甲烷： 甲醇=12:1进行洗脱，得类白色固体约0.085g，产率为77.9%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.10(s,3H),2.22(t,4H,J＝4.4Hz),3.08(t,4H,J＝4.8Hz),3.91(s,3H), 4.35(s,3H),6.91(d,2H,J＝8.8Hz),7.09(t,1H,J＝7.2Hz),7.20(d,1H,J＝8.4Hz),7.48(d,2H, J＝8.4Hz),7.53(t,1H,J＝8Hz),7.67(q,2H,J＝8.8Hz),7.80(d,1H,J＝8.4Hz),8.55(s,1H), 10.22(s,1H),10.36(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):548.0(M+H)⁺。

实施例44 2-甲氧基-N-（2-（2-（4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯胺）-2-氧代乙基巯基）苯并咪 唑-6-基）苯甲酰胺的合成

将实施例24制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并咪唑）-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰 胺（82.0mg，0.210mmol）、邻甲氧基苯甲酸（47.0mg，0.310mmol）、EDCI（60.0mg，0.310mmol）、 HOBt（42.0mg，0.310mmol）、DIPEA（40.0mg，0.310mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃ 搅拌反应7h，TLC检测（R_f＝0.75，展开剂为二氯甲烷︰甲醇=6:1）反应完毕后，加入大量 乙酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，硅胶柱层析，用二氯甲烷 ︰甲醇=12:1进行洗脱，得橘黄色固体约0.080g，产率为72.1%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.21(s,3H),2.43(t,4H,J＝4Hz),3.06(t,4H,J＝4Hz),3.90(s,3H), 4.21(s,2H),6.88(d,2H,J＝8.8Hz),7.07(t,1H,J＝7.2Hz),7.18(d,1H,J＝8Hz),7.30(q,1H,J＝8.4Hz), 7.43(t,3H,J＝8.8Hz),7.50(t,1H,J＝7.6Hz),7.64(d,1H,J＝7.2Hz),8.07(d,1H,J＝33.2Hz),10.08(d, 1H,J＝32.8Hz),10.27(s,1H),12.60(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):53 1.3(M+H)⁺。

实施例45 2-甲氧基-N-（2-（2-（4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯胺）-2-氧代乙基巯基）苯并噁唑 -6-基）苯甲酰胺的合成

将实施例25制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噁唑）-N-（4-（4-甲基哌嗪基）苯基）乙酰 胺（100mg，0.250mmol）、邻甲氧基苯甲酸（57.5mg，0.380mmol）、EDCI（73.0mg，0.380mmol）、 HOBt（52.0mg，0.380mmol）、DIPEA（50.0mg，0.380mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃ 搅拌反应8h，TLC检测（R_f＝0.75，展开剂为二氯甲烷︰甲醇=6:1）反应完毕后，加入大量 乙酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，硅胶柱层析，用二氯甲烷 ︰甲醇=12:1进行洗脱，得橘黄色固体约0.087g，产率为65.5%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.24(s,3H),2.40(t,4H,J＝4.4Hz),3.14(t,4H,J＝4.8Hz),3.89(s, 3H),4.23(s,2H),6.91(d,2H,J＝8.8Hz),7.09(t,1H,J＝7.2Hz),7.20(d,1H,J＝8.4Hz),7.48(d,2H, J＝8.4Hz),7.53(t,1H,J＝8Hz),7.67(q,2H,J＝8.8Hz),7.80(d,1H,J＝8.4Hz),8.26(s,1H), 9.982(s,1H),10.29(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):532.2(M+H)⁺。

实施例46 N-（2-（2-（4-（二甲氨基）苯胺）-2-氧代乙基巯基）苯并噻唑-6-基）-2-甲氧基 苯甲酰胺的合成

将实施例29制备的2-（6-氨基-2-巯基-苯并噻唑）-N-（4-（二甲氨基）苯基）乙酰胺 （100.0mg，0.280mmol）、邻甲氧基苯甲酸（64.0mg，0.420mmol）、EDCI（81.0mg，0.420mmol）、 HOBt（57.0mg，0.420mmol）、DIPEA（55.0mg，0.420mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃ 搅拌反应8h，TLC检测（R_f＝0.55，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1:1）反应完毕后，加入大 量乙酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，硅胶柱层析，用二氯甲 烷︰甲醇=1:1进行洗脱，得橘黄色固体约0.083g，产率为60.1%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.85(s,6H),4.02(s,3H),4.44(s,2H),6.70(d,2H,J＝8.8Hz),7.20(d, 1H,J＝8.4Hz),7.28(s,1H),7.52(t,2H,J＝7.6Hz),7.66(q,2H,J＝9.2Hz),7.80(d,1H,J＝8.8Hz), 7.94(t,2H,J＝7.2Hz),8.54(s,1H),10.24(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):493.1(M+H)⁺。

实施例47 2-甲氧基-N-（2-（2-氧-2-（4-（哌啶-1-基）苯胺）乙基巯基）苯并噻唑-6-基） 苯甲酰胺的合成

将实施例26制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-（哌啶基）苯基）乙酰胺（100mg， 0.250mmol）、邻甲氧基苯甲酸（58.0mg，0.380mmol）、EDCI（73.0mg，0.380mmol）、HOBt （52.0mg，0.380mmol）、DIPEA（50.0mg，0.380mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃搅 拌反应8h，TLC检测（R_f＝0.75，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1:1）反应完毕后，加入大量 乙酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，硅胶柱层析，用二氯甲烷 ︰甲醇=12:1进行洗脱，得橘黄色固体约0.100g，产率为75.2%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.58(broad,2H),3.01(s,4H),3.39(s,3H),3.90(s,4H),4.36(s,2H), 7.08(t,2H,J＝8.4Hz),7.19(d,1H,J＝8Hz),7.38(t,1H,J＝8.8Hz),7.52(t,2H,J＝8Hz),7.65(q,3H, J＝8.8Hz),7.79(d,1H,J＝8.8Hz),8.55(s,1H),10.25(s,1H),10.37(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):533.1(M+H)⁺。

实施例48 2-甲氧基-N-(2-(2-(4-吗啉苯胺)-2-氧代巯基)苯并噻唑-6-基)苯甲酰胺的合成

将实施例27制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-吗啉苯基）乙酰胺（100mg， 0.250mmol）、邻甲氧基苯甲酸（58.0mg，0.380mmol）、EDCI（73.0mg，0.380mmol）、HOBt （52.0mg，0.380mmol）、DIPEA（50.0mg，0.380mmol）溶于5mLDMF中，升温至80℃搅 拌反应8h，TLC检测（R_f＝0.55，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反应完毕后，加入大量 乙酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，硅胶柱层析，用二氯甲烷 ︰甲醇=12︰1进行洗脱，得橘黄色固体约0.100g，产率为75.0%，产品的结构鉴定数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.05(s,4H),3.73(s,4H),3.90(s,3H),4.35(s,2H),6.91(d,2H, J＝8.4Hz),7.08(t,1H,J＝8Hz),7.19(d,1H,J＝8Hz),7.45(d,2H,J＝8.4Hz),7.52(t,1H,J＝8Hz), 7.65(q,2H,J＝8.8Hz),7.79(d,1H,J＝8.8Hz),8.55(s,1H),10.25(s,1H),10.37(s,1H)。

ESI-MS(m/z,%):535.1(M+H)⁺。

实施例49 N-（2-（2-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）苯胺）-2-氧乙基巯基）苯并噻唑-6-基） -2-甲氧基苯甲酰胺的合成

将实施例28制备的2-（6-氨基-2-巯基苯并噻唑）-N-（4-（4-（2-羟基）哌嗪基）苯基） 乙酰胺（110mg，0.250mmol）、邻甲氧基苯甲酸（58.0mg，0.380mmol）、EDCI（73.0mg， 0.380mmol）、HOBt（52.0mg，0.380mmol）、DIPEA（50.0mg，0.380mmol）溶于5mLDMF 中，升温至80℃搅拌反应8h，TLC检测（R_f＝0.55，展开剂为石油醚︰乙酸乙酯=1︰1）反 应完毕后，加入大量乙酸乙酯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，硅胶 柱层析，用二氯甲烷︰甲醇=12︰1进行洗脱，得橘黄色固体约0.110g，产率为76.0%，产品 的结构鉴定数据如下：

ESI-MS(m/z,%):578.2(M+H)⁺。

药效学实验部分

试验例细胞增殖抑制实验

1、实验材料

RPMI-1640、DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation, USA)，溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。实施例8～13 制备得到的化合物在体外实验时用DMSO配制成10mM储存液，置于4℃冰箱避光保存备用， 临用时再用培养基稀释至所需浓度。

细胞系及培养：本实验所用的人肝癌细胞株（HepG2）、人结肠癌细胞株（HCT116）均 购于美国ATCC公司。

人肝癌细胞株（HepG2），用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的 DMEM完全培养基、5%CO₂、37℃培养。

人结肠癌细胞株（HCT116），用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素 的RPMI-1640完全培养基、5%CO₂、37℃培养。

人肺腺癌上皮细胞株（A549），用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉 素的RPMI-1640完全培养基、5%CO₂、37℃培养。

人宫颈癌细胞株（Hela），用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的 DMEM完全培养基、5%CO₂、37℃培养。

人卵巢癌细胞株（SKOV-3），用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素 的DMEM完全培养基、5%CO₂、37℃培养。

2、实验方法(MTT法)

用完全培养液调整细胞浓度为2×10⁴/mL，接种于96孔板，每孔200μL，培养过夜，次 日分别用不同剂量的实施例8～13制备得到的化合物（终浓度分别为20，10，5，2.5，1.25， 0.625，0.312□g/ml)处理细胞作为实验组，同时用等体积的空白溶剂作为对照组，对照组 的DMSO浓度为0.1%（0.1%的DMSO对细胞增殖无影响）。每个组设5个复孔，37℃， 5%CO₂培养。分别于培养48、72小时后，取1个培养板，每孔加入5mg/mL MTT试剂20μL， 继续培养2h，弃上清，再加DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪（λ＝570nm）测定吸 光度（A）值（A值与活细胞数成正比），取其平均值。相对细胞增殖抑制率（%）=（溶剂 对照组A₅₇₀-实验组A₅₇₀）/溶剂对照组A₅₇₀×100%。同时，根据相对细胞增殖抑制率计算 出半数抑制浓度（IC50）来表示化合物对肿瘤细胞增殖抑制作用。

3、实验结果

实施例30-49制备得到的化合物在不同肿瘤细胞株上的相对细胞增殖抑制作用见表1：

表1体外抑制不同肿瘤细胞增殖实验（IC₅₀，μM）

表1说明了实施例43、44、45制备得到的化合物作用于上述肿瘤细胞株后，有明显的 抑抑制肿瘤细胞增殖作用，各剂量组与溶剂对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。其 中，实施例43制备得到的化合物的抑制细胞增殖谱较广，实施例43、44、45均对HCT116 细胞株有一定选择性。