具有二环部分的TRPV1香草酸受体拮抗剂

摘要

本发明公开了式I化合物，其中Y是式A、B、C、D或E的基团，并且W、Q、n、R1、R2、R3、U1-U5、J和K具有说明书中所给出的含义。式I化合物是TRPV1拮抗剂并且可用作用于治疗疼痛和其它可通过抑制香草酸受体TRPV1改善的状况的药物组合物的活性成分。

说明书

发明领域

本发明涉及特征在于二环部分的TRPV1拮抗剂以及，当可能时，其 可药用盐及包含它们的制剂。本发明的药物组合物可用于治疗疼痛以及其 它可通过抑制香草酸受体TRPV1缓解的状况。

背景

瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)是主要位于基础传入神经元上的 离子通道的一员。感觉神经元上TRPV1通过化学刺激(包括辣椒素和超强辣 素)以及低pH(<6)、热(>42°C)和核苷例如ATP的活化导致Ca²⁺和Na⁺离子通 过通道流入，引起细胞的去机化和疼痛刺激的传送。与传统的抑制炎症(例 如NSAID和COX-2抑制剂)或阻止疼痛传送(例如阿片类药物)的止痛药不 同的是，TRPV1通道抑制剂旨在通过阻断产生疼痛的受体来阻止疼痛。在 患者中，TRPV1的表达在许多疼痛的炎性病症中是向上调节的。已经通过 基因删除和药理学抑制实验证实了TRPV1是疼痛的靶点。辣椒素和许多其 它香草酸受体激动剂的辛辣性清楚地定义了TRPV1是疼痛通道中的主要 传感器。缺少TRPV1基因的两个拷贝的TRPV1小鼠的特征表现出完全不存 在与炎症有关的热痛觉过敏，这表明了TRPV1在疾病中的关键作用，并且 提供了推动力以开发选择性TRPV1拮抗剂作为与现有的治疗相比可能具 有改善的副作用的新的疼痛治疗方法。已经识别了许多新的选择性和化学 上明显不同的TRPV1拮抗剂，并且其中的一些已经在疼痛的临床前模型中 进行了评价。其中的一些在啮齿动物的弗氏完全佐剂炎性疼痛模型中逆转 了机械性痛觉过敏。另一些在神经性疼痛模型、术后疼痛和癌症疼痛中表 现出效果。这些数据为该方法用于治疗宽范围的人类疼痛状况提供了坚实 的证据。

在膀胱中，TRPV1被证明存在于各种细胞类型中，包括膀胱上皮、逼 尿肌和纤维原细胞。有良好的证据表明膀胱上皮中的TRPV1是功能性的。 辣椒素引起向内的电流，其与在膜片箝处理的人膀胱上皮细胞的DRG神经 元中观察到的类似。此外，辣椒素在人膀胱上皮细胞培养物中诱导的钙摄 取可被TRPV1拮抗剂阻断，这暗示着TRPV1的调节在感觉神经元和膀胱上 皮细胞中是相似的。膀胱活动过度(OAB)是特征在于尿急(具有或不具有紧 迫性尿失禁)的一种综合征，通常伴有尿频和夜尿症，不存在可能解释该症 状的其它病理学或代谢性状况。与主导OAB市场的仅作用于传出神经的抗 毒蕈碱化合物不同，作用于感觉神经元或膀胱上皮的TRPV1拮抗剂在膀胱 炎/膀胱活动过度的多种实验模型中是有效的，并且不会干扰健康动物中生 理学容量诱导的膀胱收缩(VIVC)和膨胀。

已证实柠檬酸以及刺激性化合物例如辣椒素在被传送至实验动物和人 的肺时可以引起咳嗽，该证据与TRPV1-敏感性神经对气道超反应性和支气 管收缩的作用相结合，导致了对靶向TRPV1以治疗一系列呼吸道疾病的可 能性的较大兴趣。这些效果被认为是由感觉神经元和支配气道的传入迷走 神经所高度表达的TRPV1对于咳嗽反射的关键作用所引起的。临床前研究 现已证实了一系列TRPV1拮抗剂在啮齿动物模型中的止咳效果。

干眼症是流泪和眼表面上皮细胞的慢性功能障碍。

角膜渗透压的改变是细胞因子产生和眼睛炎症(它们是干眼症的主要 原因)中的触发性关键事件。

有证据表明，TRPV1信号在角膜上皮细胞中诱导促炎细胞因子的分 泌，并且通过TRPV1拮抗剂可阻止角膜上皮细胞中超渗透压诱导的细胞因 子产生。

这些数据为TRPV1拮抗剂在干眼症治疗中的全身性和局部应用提供 了强有力的理由。

发明的描述

本发明涉及式(I)的TRPV1抑制剂

其中:

Y是式A、B、C、D或E的基团:

其中:

J和K独立地是NH或O;

W是NH、O、键或CH₂;

Q是NH、O、键或CH₂;

n是0或1;

U1、U2、U3、U4和U5形成芳环并且独立地是CH、N、O、S，或 者它们中的一个可以不存在。

芳环任选地被R1和R2基团之一或两者所取代。

当U1-U5之一不存在时，通式I还包括单或二-取代的5元杂环(例如 呋喃、咪唑、噻唑、三唑、唑、异唑、噻吩、吡唑)。

R1和R2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧 基、单-或二-(C₁-C₄)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的 单环环系，其可任选地被OH取代、苯基、杂环，并且其中所述的(C₁-C₄) 烷基、(C₁-C₄)烷氧基、单-或二(C₁-C₄)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、 单-或二-(C₁-C₄)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所 取代，条件是在所述基团的氮原子和(C₁-C₄)烷氧基的氧原子或所述单-或二 -(C₁-C₄)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。

R3是氢，或当n=1时是CH₂并且与R1形成环，其中R1=CH₂或= CH₂-CH₂。

条件是当n是0、Q是NH且W是键时，Y不是A或E，并且不包括 化合物3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-氨基甲酸苄基酯和(7-氧 代)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸苄基酯。

所放弃的化合物公开于Biorganic & Medicinal Chemistry letters,17, (2007),1302-1306,WO2008/126024和WO2005/040100。

当1个不对称碳存在于式(I)化合物中时，该化合物可以以旋光形式或 以光学异构体混合物形式、例如以外消旋混合物的形式存在。本发明涉及 所有光学异构体及其混合物，包括外消旋混合物。

根据第一个优选的实施方案，本发明涉及式(IA)、(IB)或(IC)化合物， 其中Y是A、C或E且W和Q是NH

并且

J和K独立地是NH或O;

n是0或1;

U1、U2、U3、U4和U5形成芳环且独立地是CH、N、O、S，或者 它们中的一个可以不存在。

当U1-U5之一不存在时，通式IA还包括单或二-取代的5元杂环(例如 呋喃、咪唑、噻唑、三唑、唑、异唑、吡唑)。

R1如以上所定义，更优选氢、卤素、三氟甲基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄) 烷氧基、单-或二-(C₁-C₄)烷基氨基、杂环、含有0-4个独立地选自N和O 的杂原子的单环环系，尤其是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其 中所述的(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、单-或二(C₁-C₄)烷基氨基的烷基链 可任选地被氨基、单-或二-(C₁-C₄)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷 -1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C₁-C₄)烷氧基的氧 原子或所述单-或二-(C₁-C₄)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。

R2如以上所定义，优选是卤素、三氟甲基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷 氧基、单-或二-(C₁-C₄)烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子 的单环环系，尤其是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的 (C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、单-或二(C₁-C₄)烷基氨基的烷基链可任选地 被氨基、单-或二-(C₁-C₄)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌 嗪-1-基所取代，条件是在所述基团的氮原子和(C₁-C₄)烷氧基的氧原子或所 述单-或二-(C₁-C₄)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。

R3如以上所定义，优选是氢，或当n=1时，是CH₂并且与R1形成 环，其中R1=CH₂。

式IA化合物的实例是：

1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑 -4-基)脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑 -4-基)脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)脲

1-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)脲

1-(4-氟苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(2-(二甲基氨基)-4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-((吡啶-4-基)甲基)脲

1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲

1-(4-氯-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)脲

1-(5-(三氟甲基-呋喃-2-基)-甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基) 脲

1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲

1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶 基]甲基]脲

1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基) 脲

1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]脲

1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基) 脲

1-[[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑 -4-基)脲

1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪 唑-4-基)脲

1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲

1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基] 甲基]脲

1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二 氢苯并咪唑-4-基)脲

1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯 并咪唑-4-基)脲

1-[(4-叔丁基-2-氯-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲

1-[(4-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基) 脲

1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲

1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲

1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲

1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲

1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲

1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基) 脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基) 脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲

1-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲

1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲

1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基) 脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲

1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲

1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲。

式IB化合物的实例是：

1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-5-基)脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲。

式IC化合物的实例是:

1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲

1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-8-基)脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-8-基)脲

1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲

1-(4-氯苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲

1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基) 脲

1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基) 脲

1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基) 脲

1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基) 脲

1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲

1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲

1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲)

1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基] 甲基]脲

1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-(对甲苯基甲基)脲

1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基) 脲

1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基) 脲

1-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基) 脲

1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]脲

1-[(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲

1-[(2-异丙氧基-6-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲

1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪 -8-基)脲

1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基] 甲基]脲

1-[[2-(咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基) 脲

1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲

1-[(4-甲基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲

1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代 -4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲

1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯 并嗪-8-基)脲。

根据第二个优选的实施方案，本发明涉及式(ID)、(1E)或(1F)化合物， 其中Y是A或B，W是NH，Q是键且R3是氢

并且

J和K独立地是NH或O;

n是0或1;

R1是氢、卤素、三氟甲基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、单-或二-(C₁-C₄) 烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系、尤其是吡 咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄) 烷氧基、单-或二(C₁-C₄)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C₁-C₄) 烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在 所述基团的氮原子和(C₁-C₄)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C₁-C₄)烷基氨 基的氮原子之间存在至少2个碳原子。

R2是卤素、三氟甲基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、单-或二-(C₁-C₄) 烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系、尤其是吡 咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄) 烷氧基、单-或二(C₁-C₄)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C₁-C₄) 烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在 所述基团的氮原子和(C₁-C₄)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C₁-C₄)烷基氨 基的氮原子之间存在至少2个碳原子。

式1D和1E基本上相当于其中U1=U2=U3=U4=U5是CH的式I。

式ID-F化合物的实例是:

2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙酰胺

2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)乙酰胺

2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)乙酰胺

2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)乙酰 胺。

根据第三个优选的实施方案，本发明涉及式(IG)、(IH)或(IL)化合物， 其中Y是A、C或E，Q是NH且R3是氢

并且

J和K独立地是NH或O；

W是O或键;

n是0或1。

R1是氢、卤素、三氟甲基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、单-或二-(C₁-C₄) 烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系、尤其是吡 咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄) 烷氧基、单-或二(C₁-C₄)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二 -(C₁-C₄)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代， 条件是在所述基团的氮原子和(C₁-C₄)烷氧基的氧原子或所述单-或二 -(C₁-C₄)烷基氨基的氮原子之间存在至少2个碳原子。

R2是卤素、三氟甲基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、单-或二-(C₁-C₄) 烷基氨基、含有0-4个独立地选自N和O的杂原子的单环环系、尤其是吡 咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，并且其中所述的(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄) 烷氧基、单-或二(C₁-C₄)烷基氨基的烷基链可任选地被氨基、单-或二-(C₁-C₄) 烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基所取代，条件是在 所述基团的氮原子和(C₁-C₄)烷氧基的氧原子或所述单-或二-(C₁-C₄)烷基氨 基的氮原子之间存在至少2个碳原子。

条件是当n是0、Q是NH且W是键时，Y不是A或E。

式IC基本上相当于其中U1=U2=U3=U4=U5是CH的式I。

式IG-L化合物的实例是:

N-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺

N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺

N-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺

N-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-甲酰胺

N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪 -5-甲酰胺

N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪 -8-甲酰胺

3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基4-(三氟甲基)苄基氨基甲酸酯。

式(IA)、(IB)和(IC)化合物是脲，它们可分别通过式1、1’或1”化合物

其中K和Y如以上所定义，

与式2化合物反应来制备，

其中R1、R2、R3、U1、U2、U3、U4、U5和n如以上所定义，并且利用 三光气将1、1’、1”和2之一、更通常是2首先转化成异氰酸酯。或者，还 可用N,N’-羰基二咪唑(CDI)来形成这两种胺之一的uredyl衍生物并且将其 与其它化合物反应以得到所需的脲。化合物1、1’、1”和2通过标准方法制 备。

式(ID-L)化合物是可通过标准方法制备的酰胺或氨基甲酸酯。

在本发明的另一方面，带有增溶性胺的式I化合物可以制备成可药用 盐、尤其是酸加成盐的形式。

对于药物应用，式I化合物的盐应当是无毒的可药用盐。然而，其它 盐可用于制备本发明化合物或其无毒的可药用盐。本发明化合物的适当的 可药用盐包括例如可通过将本发明化合物的溶液与可药用酸例如盐酸、硫 酸、硝酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸的溶液 混合所形成的酸加成盐。优选的本发明化合物的可药用盐是与无机酸所形 成的盐。

盐可通过常规方法形成，例如通过将适当的式I化合物的游离碱形式 与一或多当量的适宜酸在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在溶剂例如可真 空除去的水中反应来形成。

本发明的组合物

本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物。该药物组合物包含 可与一种或多种无毒的可药用载体一起配制的本发明化合物。

本发明的药物组合物可口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜 内、局部(通过粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔或以口或鼻内喷雾的形式施用 给人和其它哺乳动物。

可用作可药用载体的物质的某些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄 糖和蔗糖;淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生 物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;粉状西黄 蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂用蜡;油 类，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和 大豆油;二醇类，例如丙二醇;酯类，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙 酯;琼脂;缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的 水;等渗盐水;Ringer溶液;乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容 性润滑剂，例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、 包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂，根据配方设计师的判断，在该组合物 中还可存在防腐剂和抗氧化剂。

用于胃肠外注射的本发明的药物组合物包含可药用的无菌水或非水溶 液、分散液、混悬液或乳液以及用于在临用前重构成无菌注射溶液或分散 液的无菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例 包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如 橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)及其适当的混合物。例如通过使 用涂层材料例如卵磷脂、在分散液的情况下通过保持所需的粒径以及通过 使用表面活性剂可维持适当的流动性。

这些组合物还可包含辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。 可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸 等来确保预防微生物的作用。可能还需要包括等渗剂例如糖、氯化钠等。 可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和 明胶来实现。

在某些情况下，为了延长药物的效果，需要减缓药物从皮下或肌肉注 射的吸收。这可通过利用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实 现。此时，药物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率又取决于结 晶大小和晶形。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解 或悬浮在油性载体中来实现。

可注射的储库形式通过在生物可降解的聚合物例如聚乳酸-聚乙醇酸 中形成药物的微囊化物质来制备。根据药物与聚合物的比率以及所用特定 聚合物的性质不同，可控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的 实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库注射制剂还可通过将药物包裹在可与 身体组织相容的脂质体或微乳化液中来制备。

可注射制剂可以是无菌的，例如通过用截留细菌的过滤器过滤或通过 在无菌固体组合物中引入杀菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可在临用前 溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在所 述固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体例 如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡 萄糖、甘露醇和硅酸;b)粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙 烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;c)保湿剂例如丙三醇;d)崩解剂例如琼脂、 碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)延迟溶解剂 例如石蜡;f)吸收促进剂例如季铵化合物;g)润湿剂例如十六烷基醇和单硬 脂酸甘油酯;h)吸收剂例如高岭土和膨润土粘土和i)润滑剂例如滑石、硬脂 酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片 剂和丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充物并使 用载体例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇等。

片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂形式的固体剂型可用包衣和外壳例 如肠溶包衣和药物制剂领域已知的其它包衣来制备。它们可任选地含有不 透明剂，并且还可以是仅在或主要在肠道的某些部分、任选地以延迟的方 式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

该活性化合物还可以是微胶囊化的形式，如果适当的话，含有一种或 多种上述载体。

用于口服给药的液体剂型包括可药用乳液剂、溶液剂、混悬剂、糖浆 剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可包含该领域通常使用的惰 性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳 酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰 胺、油类物质(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油 和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合 物。

除了惰性稀释剂之外，该口服组合物还可包括辅助剂例如润湿剂、乳 化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。

除了活性化合物之外，混悬剂还可包含助悬剂例如乙氧基化的异硬脂 醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、 膨润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。

用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明的化合 物与一种或多种适当的无刺激性载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡(它 们在室温下是固体，但在体温下是液体，因此可在直肠或阴道腔内熔化并 释放出活性化合物)混合来制备。

本发明的化合物还可以以脂质体的形式给药。本领域已知的是，脂质 体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在含水介质中的单层或 多层水合液晶形成。可使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学上可接 受的并且可代谢的脂质。除了本发明的化合物之外，该脂质体形式的组合 物还可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是单独使用或一起使 用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如Prescott编,细胞生 物学方法,XIV卷,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33及之后。

本发明化合物的局部给药的剂型包括粉剂、喷剂、软膏剂和吸入剂。 可将活性化合物在无菌条件下与可药用载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂 或可能需要的抛射剂相混合。眼用制剂、眼用软膏、粉剂和溶液剂也被预 期包括在本发明的范围内。

在疼痛状况例如以下所列出的状况的治疗中，适当的所示剂量水平是 约0.1mg至2000mg/天、优选约5mg至1000mg/天。可将该化合物以每天 1至3次的方案给药。

应该意识到，用于任何治疗所需的式I化合物的量不仅将会随着所选 择的特定化合物或组合物而变化，而且将会随着给药途径、待治疗的状况 的性质和患者的年龄和状况而变化。

本发明的活性剂可用作香草酸受体拮抗剂用于治疗各种起源或病因的 疼痛，并且可用作抗炎剂用于治疗炎性反应、疾病或状况。它们可用于治 疗炎性疼痛，用于治疗痛觉过敏，尤其是用于治疗严重的慢性疼痛。它们 例如可用于治疗疼痛、外伤导致的炎症，例如与烧伤有关的或在外科手术 后发生的炎症、例如作为术后止痛剂，以及用于治疗各种起源的炎性疼痛， 例如用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。它们适宜作为止痛剂用于治疗 与例如心绞痛或癌症有关的疼痛。

其它的与TRPV1的活性有关的疼痛形式是头痛、牙痛、骨盆痛、偏 头痛、乳腺痛和内脏疼痛。

其中涉及TRPV1的病症不限于疼痛。所述疾病包括:与神经有关的疾 病，例如神经病、神经损伤和中风;肠易激综合征;胃肠疾病，例如胃食 管反流病、克罗恩氏病;呼吸疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽;尿 失禁;膀胱过敏;皮肤疾病，例如牛皮癣、皮炎;心脏病例如心肌缺血;与 毛发生长有关的病症例如多毛症、秃头症;鼻炎;胰腺炎;外阴痛;精神病 病症，例如焦虑或恐惧;肥胖。

本发明的化合物具有有效的止痛效果并且具有潜在的抗炎活性，它们 的药物制剂尤其可用于缓解或治疗神经病性疼痛状况例如糖尿病性神经病 和疱疹后神经痛、尿失禁和咳嗽。

本发明的化合物还可用作用于干眼症的全身性和局部治疗的药物组合 物的活性成分。

现通过以下实施例解释说明本发明。

实施例

所有可商购的化合物均从Vendors购得且未经进一步纯化直接使用。 反应进程通过薄层硅胶色谱(预涂敷F₂₅₄Merck板)监测，斑点用UV光检 查并用KMnO₄水溶液显色。快速色谱利用Merck硅胶(230-240目)进行。 ¹H-NMR谱以TMS作为内标通过Varian 400MHz波谱仪或Varian 200MHz记录。质谱利用Waters-Micromass ZMD质谱仪得到。 实施例1:1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基) 脲(流程1)

4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮4a的制备(流程2)

向溶于THF(50ml)的3-硝基-1,2-苯二胺3a(2g,13.06mmol)中一次性 加入DCI(1.5当量,19.6mmol,3.176g)并将反应液回流2小时。(TLC AcOEt 1/石油醚1)。将反应液过滤，将黄色固体物质用THF和二乙醚洗 涤得到2g产物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。收率=88%。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ7.11(1H,t,J=7.6Hz),7.31(1H,dd,J=7.8Hz,J’= 1.2Hz),7.74(1H,dd,J=8.6Hz,J’=1Hz),11.45(2H,bs)

4-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮1a的制备(流程2)

向溶于4/1MeOH/THF混合物(100ml)的化合物4a(2g,11.6mmol)中加 入C/Pd 10%(500mg)并将反应液在60psi下氢化过夜(TLC AcOEt 9/ MeOH 1)。将反应液通过硅藻土垫过滤并将滤液真空蒸发。将粗品固体用 乙醚结晶得到1.5g白色固体。收率=88%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 4.84(2H,bs),6.22(2H,m),6.65(1H,t,J=8Hz),9.98(1H,bs),10.33(1H, bs)

1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备

将可商购的4-三氟甲基苄基胺(0.5ml,3.5mmol)溶于20ml AcOEt并 在0°C下将三光气(1g,3.5mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热 4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合 物1a(350mg,2.33mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8 小时(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml) 并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品 残余物通过柱色谱纯化得到290mg白色固体。收率=36%。¹HNMR(DMSO, 400MHz)δ4.40(2H,d,J=6Hz),6.62(1H,d,J=7.2Hz),6.84(2H,m), 6.96(1H,d,J=8Hz),7.54(2H,d,J=8Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz),8.30 (1H,s),9.99(1H,bs),10.60(1H,bs);[M⁺¹]351.1(C₁₆H₁₃F₃N₄O₂的计算值 350.3)。

实施例2:1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)脲(流程1)

将可商购的2-氟-4-三氟甲基苄基胺(0.5ml,3.7mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.12g,3.7mmol)加入到溶液中。将混合物在 80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶 液滴加到化合物1a(360mg,2.4mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在 80°C下加热8小时(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶 于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并 真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到210mg白色固体。收率= 28%。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ4.42(2H,d,J=6Hz),6.63(1H,dd,J= 8Hz,J’=1.2Hz),6.85(2H,m),6.95(1H,d,J=8Hz),7.62(3H,m),8.35 (1H,bs),9.99(1H,bs),10.61(1H,bs);[M⁺¹]369.1(C₁₆H₁₂F₄N₄O₂的计算值 368.29)。

实施例3:1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)脲(流程1)

将可商购的2-氯-4-三氟甲基苄基胺(700mg,3.3mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(989mg,3.3mmol)加入到溶液中。将混合物在 80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶 液滴加到化合物1a(319mg,2.14mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物 在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余 物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干 燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到140mg白色固体。收率 =18%。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ4.44(2H,d,J=5.6Hz),6.64(1H,d,J =7.2Hz),6.84(1H,t,J=8.4Hz),6.89(1H,t),6.96(1H,d,J=8Hz),7.64 (1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,d),7.86(1H,s),8.43(1H,bs),9.99(1H,bs), 10.61(1H,bs);[M⁺¹]385.0(C₁₆H₁₂ClF₃N₄O₂的计算值384.74)。

实施例4:1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯 并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)

2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄腈14a的制备(流程7)

向可商购的2-氯-4-三氟甲基苄腈13(0.5ml,3.6mmol)中加入二甲基 胺(4当量,0.95ml)并将溶液在密闭容器中在80°C下加热过夜。将反应液 蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到730mg 浅黄色油。收率=94%。¹HNMR(CDCl₃,200MHz)δ3.13(6H,s),7.05(1H, bs),7.59(1H,dd,J=8.4Hz,J’=0.6Hz),7.99(1H,bs)

2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)-N,N-二甲基-苯胺2a的制备(流程7)

将溶于5ml乙醚的苄腈14a(730mg,3.4mmol)在0°C下滴加到悬浮 在二乙醚(40ml)中的LiAlH₄(2当量,260mg)中。将混合物在室温下搅拌24 小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离,干 燥并蒸发得到720mg黄色油。收率=97%。¹HNMR(CDCl₃,200MHz)δ 2.78(6H,s),3.95(2H,s),7.36(2H,m),7.49(1H,d)

1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑 -4-基)脲的制备。

将胺2a(1.3g,5.9mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.75g, 5.9mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将 残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(860mg,5.77 mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐水 洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化 得到650mg黄色固体。收率=28%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ2.51(6H, bs),4.43(2H,d,J=5.6Hz),6.62(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1Hz),6.82(2H, m),6.97(1H,dd,J=8Hz,J’=1Hz),7.32(1H,s),7.39(1H,d),7.49(1H,d), 8.35(1H,bs),9.99(1H,bs),10.59(1H,bs);[M⁺¹]394.1(C₁₈H₁₈F₃N₅O₂的计 算值393.36)。

实施例5:1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯 并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)

4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄腈14b的制备(流程7)

向可商购的2-氯-4-三氟甲基苄腈13(1ml,7.2mmol)中加入吡咯烷(4 当量,2.38ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于 AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到940mg黄色固体。收率= 54%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.95(4H,m),3.58(4H,m),6.94(2H, m),7.73(1H,dd,J=8Hz,J’=0.8Hz)。

(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-甲胺2b的制备

将溶于5ml乙醚的苄腈14b(940mg,3.9mmol)在0°C下滴加到悬浮在 二乙醚(40ml)中的LiAlH₄(2当量,297mg)中。将混合物在室温下搅拌24 小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干 燥并蒸发得到1g黄色油。收率=99%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.88 (4H,m),3.17(4H,m),3.76(2H,s),7.00((1H,s),7.14(1H,m),7.59(1H,d,J =8.2Hz)

1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑 -4-基)脲的制备

将胺2b(0.5ml,2mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(580 mg,2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并 将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(296mg, 1.99mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X 20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通 过柱色谱纯化得到170mg黄色固体。收率=20%。¹HNMR(DMSO,400 MHz)δ1.91(4H,bs),3.22(4H,bs),4.38(2H,d,J=5.2Hz),6.62(1H,d,J= 8Hz),6.72(1H,t),6.83(1H,t),6.95(1H,d,J=8Hz),7.08(1H,s),7.18(1H, d,J=7.6Hz),7.45(1H,d,J=7.6Hz),8.35(1H,bs),9.98(1H,bs),10.60 (1H,bs);[M⁺¹]420.18(C₂₀H₂₀F₃N₅O₂的计算值419.4)。

实施例6:1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)脲(流程1)

4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄腈14c的制备(流程7)

向可商购的2-氯-4-三氟甲基苄腈13(1ml,7.2mmol)中加入哌啶(4当 量,2.8ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于 AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到1g黄色油。收率=56%。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.60(6H,m),3.20(4H,m),7.34(2H,m),7.89 (1H,dd,J=8.6Hz,J’=0.4Hz)

(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-甲胺2c的制备

将溶于5ml乙醚的苄腈14c(1g,4mmol)在0°C下滴加到悬浮在二乙醚 (40ml)中的LiAlH₄(2当量,305mg)中。将混合物在室温下搅拌24小时。 通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干燥并蒸 发得到980mg黄色油。收率=95%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.57(6H, m),1.80(2H,bs),2.81(4H,m),3.78(2H,s),7.23(1H,s),7.35(1H,d,J=7.8 Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz)

1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)脲的制备。

将胺2c(500mg,1.9mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(580 mg,2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并 将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(265mg,1.78 mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC  AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1 X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物 通过柱色谱纯化得到140mg浅黄色固体。收率=18%。¹HNMR(DMSO, 400MHz)δ1.54(2H,m),1.68(4H,m),2.85(4H,m),4.42(2H,d,J=6Hz), 6.63(1H,d,J=7.6Hz),6.76(1H,t),6.84(1H,t,J=8.4Hz),6.95(1H,d,J= 8.4Hz),7.31(1H,s),7.41(1H,d),7.52(1H,d,J=8.4Hz),8.33(1H,s), 10.01(1H,bs),10.60(1H,bs);[M⁺¹]434.11(C₂₁H₂₂F₃N₅O₂的计算值 433.43)。

实施例7:1-(4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)脲(流程1)

4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苄腈14d的制备(流程7)

向可商购的2-氯-4-三氟甲基苄腈13(4ml,29mmol)中加入吗啉(4当 量,10ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于 AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到6.19g黄色油。收率=83%。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ3.24(4H,m),3.75(4H,m),7.94(1H,m),8.23 (1H,m)。

(4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苯基)甲胺2d的制备

将溶于15ml乙醚的苄腈14d(6.19g,24.2mmol)在0°C下滴加到悬浮 在二乙醚(60ml)中的LiAlH₄(2当量,1.83g)中。将混合物在室温下搅拌24 小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干 燥并蒸发得到5.3g黄色油。收率=84%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ2.88 (4H,m),3.20(2H,bs),3.72(4H,m),3.77(2H,s),7.27(1H,s),7.38(1H,dd, J=7.8Hz,J’=1Hz),7.72(1H,d,J=8Hz)

1-(4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)脲的制备

将胺2d(300mg,1.15mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气 (350mg,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸 发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(200mg, 1.3mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC  AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1 X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物 通过柱色谱纯化得到100mg浅黄色固体。收率=20%。¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ2.91(4H,m),3.76(4H,m),4.44(2H,d,J=5.6Hz),6.63(1H,d,J= 7.6Hz),6.88(3H,m),7.64(1H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,d),7.85(1H,bs), 8.44(1H,bs),9.99(1H,bs),10.60(1H,bs);[M⁺¹]436.2(C₂₀H₂₀F₃N₅O₃的计 算值435.4)。

实施例8:1-(4-(三氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代 -1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)

4-(三氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈14e的制备(流程7)

向可商购的2-氯-4-三氟甲基苄腈13(1ml,7.2mmol)的DMF 1当量溶 液中加入NaH和1,2,4-四唑(4当量,1.98g)并将混合物在80°C下加热过夜。 将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得 到900mg黄色固体。收率=53%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ8.08(1H,dd, J=7.6Hz,J’=1Hz),8.33(3H,m),9.29(1H,s)。

(4-(三氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-甲胺2e的制备

将溶于5ml乙醚的苄腈14e(860mg,3.6mmol)在0°C下滴加到悬浮在 二乙醚(20ml)中的LiAlH₄(2当量,276mg)中。将混合物在室温下搅拌24 小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干 燥并蒸发得到600mg红色油。收率=70%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 3.31(2H,bs),3.64(2H,s),7.85(3H,m),8.28(1H,s),9.02(1H,s)。

1-(4-(三氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)脲的制备

将胺2e(600mg,2.48mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气 (755mg,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸 发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(450mg,3 mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC  AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1 X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物 通过柱色谱纯化得到110mg橙色固体。收率=10%。¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ4.30(2H,d,J=6Hz),6.64(1H,dd,J=7.4Hz,J’=1.2Hz),6.79 (2H,m),6.91(1H,dd),7.83(1H,d),7.92(2H,d),8.33(1H,bs),8.42(1H,bs), 9.07(1H,bs),9.94(1H,bs),10.59(1H,bs);[M⁺¹]418.2(C₁₈H₁₄F₃N₇O₂的计 算值417.34)。

实施例9:1-(4-氟苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程1)

1-(4-氟苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备

将可商购的对-氟苄基胺(0.76ml,6.7mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C 下将三光气(1.98g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a (900mg,6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。 (TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml) 和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色 谱纯化得到420mg白色固体。收率=23%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 4.29(2H,d,J=6Hz),6.62(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1.2Hz),6.80(2H,m), 6.95(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1.2Hz),7.15(2H,m),7.35(2H,m),8.23(1H, bs),9.96(1H,bs),10.59(1H,bs);[M⁺¹]301.1(C₁₅H₁₃FN₄O₂的计算值 300.29)。

实施例10:1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流程 1)

1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备

将可商购的对-氯苄基胺(846mg,6mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C 下将三光气(1.78g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a (900mg,6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。 (TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml) 和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色 谱纯化得到300mg白色固体。收率=16%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 4.30(2H,d,J=6.2Hz),6.62(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1.2Hz),6.83(2H,m), 6.96(1H,dd,J=8Hz,J’=1Hz),7.35(4H,m),8.27(1H,bs),9.98(1H,bs), 10.59(1H,bs);[M⁺¹]317.1(C₁₅H₁₃ClN₄O₂的计算值316.74)。

实施例11:1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)脲(流程1)

4-氯-2-(二甲基氨基)苄腈16af(流程8)的制备

向可商购的2-氟-4-氯苄腈15a(2g,12.8mmol)中加入二甲基胺(4当量, 3.5ml)并将溶液在密闭容器中在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余 物溶于AcOEt并用水和盐水洗涤。将残余物通过柱色谱纯化，用EtOAc 1 /石油醚9作为洗脱剂得到1.95g透明的油。收率=87%。¹HNMR(DMSO, 200MHz)δ3.01(6H,s),6.91(1H,dd,J=8.4Hz,J’=2Hz),7.02(1H,d,J =2Hz),7.60(1H,d,J=8.4Hz)

2-(氨基甲基)-5-氯-N,N-二甲基苯胺2af的制备

将溶于5ml乙醚的苄腈16af(1.95g,10.8mmol)在0°C下滴加到悬浮 在二乙醚(20ml)中的LiAlH₄(2当量,821mg)中。将混合物在室温下搅拌 24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离， 干燥并蒸发得到2g浅黄色油。收率=98%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 1.72(2H,bs),2.61(6H,s),3.71(2H,s),6.99(1H,m),7.05(1H,d,J=2.2Hz), 7.46(1H,d,J=8Hz)

1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的 制备

将胺2af(1g,5.5mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.63g, 1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残 余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(820mg,5.5mmol) 的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。 蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将 有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到 550mg白色固体。收率=28%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ2.64(6H,s), 4.34(2H,d,J=5.8Hz),6.62(1H,dd,J=7.2Hz,J’=1Hz),6.73(1H,t), 6.83(1H,t,J=7.6Hz),6.90(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1Hz),7.06(2H,m), 7.31(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,bs),9.98(1H,bs),10.59(1H,bs);[M⁺¹] 360.7(C₁₇H₁₈ClN₅O₂的计算值359.81)。

实施例12:1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)脲(流程1)

4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄腈16ag(流程8)的制备

向可商购的2-氟-4-氯苄腈15a(3g,19.3mmol)中加入吡咯烷(4当量, 6.38ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于 AcOEt并用水和盐水洗涤。将残余物通过用水结晶而纯化得到3.86g浅黄 色固体。收率=97%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.93(4H,m),3.51(4H, m),6.69(1H,dd,J=8.4Hz,J’=1.8Hz),6.76(1H,d,J=2Hz),7.49(1H,d, J=8.4Hz)

(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺2ag的制备

将溶于15ml乙醚的苄腈16ag(3.8g,18.4mmol)在0°C下滴加到悬浮 在二乙醚(30ml)中的LiAlH₄(2当量,1.4g)中。将混合物在室温下搅拌24 小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干 燥并蒸发得到4g黄色油。收率=98%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.72 (2H,bs),1.86(4H,m),3.14(4H,m),3.68(2H,s),6.77(1H,d,J=2Hz),6.80 (1H,dd,J=8.2Hz),7.36(1H,d,J=8Hz)

1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲 的制备

将胺2ag(1g,4.76mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.4g, 1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残 余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(700mg,4.9mmol) 的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。 蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将 有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到360 mg白色固体。收率=19%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.89(4H,m),3.17 (4H,m),4.30(2H,d,J=5.4Hz),6.61(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1Hz),6.69 (1H,t),6.87(4H,m),7.24(1H,d,J=7.8Hz),8.38(1H,bs),10.00(1H,bs), 10.59(1H,bs);[M⁺¹]386.7(C₁₉H₂₀ClN₅O₂的计算值385.85)。

实施例13:1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑 -4-基)脲

4-氯-2-(哌啶-1-基)苄腈16ah(流程8)的制备

向可商购的2-氟-4-氯苄腈15a(2.2g,12.87mmol)中加入哌啶(4当量, 5.6ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发，向残余物中加入水， 将固体物质过滤，用水洗涤并干燥得到3g浅黄色固体。收率=97%。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.54(2H,m),1.65(4H,m),3.14(4H,m),7.09 (1H,dd,J=8.2Hz,J’=2Hz),7.14(1H,m),7.69(1H,d,J=8.4Hz)

(4-氯-2-(哌啶-1-基)苯基)甲胺2ah的制备

将溶于20ml乙醚的苄腈16ah(3g,13.6mmol)在0°C下滴加到悬浮在 二乙醚(30ml)中的LiAlH₄(2当量,1.03g)中。将混合物在室温下搅拌24 小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干 燥并蒸发得到2.92g黄色油。收率=96%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 1.52(2H,m),1.61(4H,m),2.23(2H,bs),2.76(4H,m),3.69(2H,s),6.97 (1H,d,J=2.2Hz),7.04(1H,dd,J=8.2Hz,J’=2.2Hz),7.46(1H,d,J=8 Hz)

1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的 制备

将胺2ah(1.34g,6mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.78g, 1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残 余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(900mg,6mmol) 的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。 蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X40ml)和盐水洗涤。将 有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到 750mg白色固体。收率=31%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.58(2H,m), 1.66(4H,m),2,78(4H,M),4.32(2H,d,J=6Hz),6.63(1H,dd),6.73(1H,t), 6.94(1H,t),6.95(1H,dd),7.06(2H,m),7.29(1H,d),8.35(1H,bs),10.05 (1H,bs),10.60(1H,bs);[M⁺¹]400.2(C₂₀H₂₂ClN₅O₂的计算值399.87)

实施例14:1-(4-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)脲(流程1)

化合物4-(氨基甲基)-N,N-二甲基苯胺2i的制备(流程9)

将溶于15ml乙醚的可商购的4-二甲基氨基苄腈18i(2g,13.7mmol) 在0°C下滴加到悬浮在二乙醚(40ml)中的LiAlH₄(2当量,1g)中。将混合 物在室温下搅拌24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。 将有机相分离，干燥并蒸发得到1.85g浅黄色油。收率=90%。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ1.60(2H,bs),2.84(6H,s),3.57(2H,s),6.67(2H,d,J= 8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.6Hz)

1-(4-(二甲基氨基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备

将4-(氨基甲基)-N,N-二甲基苯胺2i(1g,6.9mmol)溶于40ml AcOEt 并在0°C下将三光气(2g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热 4小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化 合物1a(1g,6.9mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8 小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X 30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通 过柱色谱纯化得到350mg白色固体。收率=16%。¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ2.51(6H,s),4.18(2H,d,J=5.6Hz),6.58(2H,m),6.69(2H,d,J= 8.8Hz),6.86(2H,m),7.14(2H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,s),9.98(1H,bs), 10.58(1H,bs);[M⁺¹]326.5(C₁₇H₁₉N₅O₂的计算值325.37)。

实施例15:1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)脲(流程1)

4-(吡咯烷-1-基)苄腈18l的制备(流程9)

向可商购的4-氯苄腈17(5g,36mmol)中加入12ml吡咯烷并将反应液 在100°C下在密闭容器中加热24小时。将反应液蒸发并将残余物溶于 AcOEt并用水和盐水洗涤。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1 /石油醚9作为洗脱剂得到1.68g浅黄色固体。收率=33%。¹HNMR(DMSO, 200MHz)δ1.96(4H,m),3.28(4H,m),6.58(2H,d,J=9Hz),7.51(2H,d,J =9Hz)

(4-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺2l的制备

将溶于10ml乙醚的苄腈18l(1.68g,9.76mmol)在0°C下滴加到悬浮 在二乙醚(40ml)中的LiAlH₄(2当量,742mg)中。将混合物在室温下搅拌 24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离， 干燥并蒸发得到1.48g黄色油。收率=86%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 1.60(2H,bs),1.93(4H,m),3.17(4H,m),3.57(2H,s),6.46(2H,d,J=8.6 Hz),7.09(2H,d,J=8.4Hz)。

1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备

将(4-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺2l(774mg,4.4mmol)溶于40ml AcOEt 并在0°C下将三光气(1.3g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加 热4小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到 化合物1a(660mg,4.4mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下 加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt (50ml)并用水(1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。 将粗品残余物通过柱色谱纯化得到250mg白色固体。收率=16%。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ1.92(4H,m),3.17(4H,m),4.17(2H,d,J=5.6Hz), 6.58(4H,m),6.84(2H,m),7.12(2H,d,J=8.6Hz),8.16(1H,bs),9.93(1H, bs),10.58(1H,bs);[M⁺¹]352.3(C₁₉H₂₁N₅O₂的计算值351.4)。

实施例16:1-(4-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基) 脲(流程1)

4-(哌啶-1-基)苄腈18m的制备(流程9)

向可商购的4-氯苄腈17(1g,7.26mmol)中加入3ml哌啶并将反应液 在100°C下在密闭容器中加热72小时。将反应液蒸发并将残余物溶于 AcOEt并用水和盐水洗涤。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1 /石油醚9作为洗脱剂得到1.2g浅黄色油。收率=89%。¹HNMR(DMSO, 200MHz)δ1.57(6H,m),3.34(4H,m),6.98(2H,d,J=9Hz),7.53(2H,d,J =9Hz)

(4-(哌啶-1-基)苯基)甲胺2m的制备

将溶于10ml乙醚的苄腈18m(1.2g,6.48mmol)在0°C下滴加到悬浮 在二乙醚(40ml)中的LiAlH₄(2当量,493mg)中。将混合物在室温下搅拌 24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离， 干燥并蒸发得到1g橙色油。收率=82%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.57 (6H,m),3.06(4H,m),3.58(2H,s),6.84(2H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,d,J= 8.4Hz),7.33(2H,bs)。

1-(4-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备

将(4-(哌啶-1-基)苯基)甲胺2m(1.47g,7.8mmol)溶于40ml AcOEt并 在0°C下将三光气(2.3g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4 小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合 物1a(1.15g,7.8mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8 小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X 30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通 过柱色谱纯化得到520mg浅黄色固体。收率=18%。¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ1.58(6H,m),3.08(4H,m),4.19(2H,d,J=6Hz),6.62(2H,m),6.86 (4H,m),7.15(2H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,bs),9.95(1H,bs),10.58(1H,bs); [M⁺¹]366.3(C₂₀H₂₃N₅O₂的计算值365.43)。

实施例17:1-(4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲(流 程1)

1-(4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备

将可商购的对-甲基苄基胺(0.88ml,6.97mmol)溶于40ml AcOEt并在 0°C下将三光气(2g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小 时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物 1a(1g,6.97mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小 时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30 ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱 色谱纯化得到350mg白色固体。收率=17%。¹HNMR(DMSO,200MHz) δ6.61(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1.2Hz),6.70(1H,t),6.83(1H,t,J=8Hz), 6.92(1H,dd,J=8Hz,J’=1Hz),7.17(4H,dd,J=15.6Hz,J’=8.2Hz), 8.22(1H,bs),9.96(1H,bs),10.58(1H,bs);[M⁺¹]297.1(C₁₆H₁₆N₄O₂的计算 值296.32)。

实施例18:1-(2-(二甲基氨基)-4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)脲(流程1)

4-甲基-2-二甲基氨基苄腈16bf的制备(流程8)

向可商购的2-氟-4-甲基苄腈15b(2.5g,18.5mmol)中加入二甲基胺(4 当量,4.8ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于 AcOEt并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到2.96g黄色油。收率=99%。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ2.31(3H,s),2.93(6H,s),6.74(1H,dd,J=8 Hz,J’=0.8Hz),6.85(1H,s),7.47(1H,d,J=8Hz)

(4-甲基-2-二甲基氨基苯基)甲胺2bf的制备

将溶于25ml乙醚的苄腈16bf(2.9g,18.1mmol)在0°C下滴加到悬浮 在二乙醚(40ml)中的LiAlH₄(2当量,1.38g)中。将混合物在室温下搅拌24 小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干 燥并蒸发得到2.35g油状物。收率=80%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 2.65(2H,bs),2.25(3H,s),2.60(6H,s),3.70(2H,s),6.80(2H,m),7.27(1H, d,J=7.4Hz)

1-(2-(二甲基氨基)-4-甲基苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲 的制备

将胺2bf(1.1g,6.7mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.93 g,6.7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并 将残余物溶于15ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(1g,6.7mmol) 的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5 /MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml) 和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色 谱纯化得到450mg浅黄色固体。收率=19%。¹HNMR(DMSO,200MHz) δ2.26(3H,s),2.59(6H,m),4.33(2H,d,J=5.6Hz),6.60(2H,m),6.87(4H, m),7.18(1H,d,J=7.6Hz),8.28(1H,s),9.96(1H,bs),10.60(1H,bs);[M⁺¹] 339.56(C₁₈H₂₁N₅O₂的计算值339.39)。

实施例19:1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)脲(流程1)

4-(甲基)-2-(哌啶-1-基)苄腈16bh的制备(流程8)

向可商购的2-氟-4-甲基苄腈15b(2.5g,18.5mmol)中加入哌啶(4当量, 7.3ml)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt 并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到2.3g白色固体。收率=65%。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ1.62(6H,m),2.32(3H,s),3.07(4H,m),6.87(1H,dd, J=7.8Hz,J’=0.8Hz),6.95(1H,s),7.53(1H,d,J=7.8Hz)

(4-(甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)甲胺2bh的制备

将溶于15ml乙醚的苄腈16bh(2.3g,11.5mmol)在0°C下滴加到悬浮 在二乙醚(40ml)中的LiAlH₄(2当量,873mg)中。将混合物在室温下搅拌 24小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离， 干燥并蒸发得到2.25g油状物。收率=96%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 1.59(6H,m),2.24(3H,s),2.76(4H,m),3.67(2H,s),6.80(2H,m),7.27(1H, d,J=8.4Hz)

1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲 的制备

将胺2bh(1.1g,5.4mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.56g, 5.4mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将 残余物溶于15ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1a(1g,6.7mmol) 的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5 /MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml) 和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色 谱纯化得到450mg白色固体。收率=22%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 1.58(6H,m),2.78(4H,m),4.34(2H,d,J=5.8Hz),6.59(2H,m),6.90(4H, m),7.18(1H,d,J=7.6Hz),8.26(1H,s),10.01(1H,bs),10.60(1H,bs); [M⁺¹]379.51(C₂₁H₂₅N₅O₂的计算值379.46)。

实施例20:1-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-((吡啶-4-基)甲基)脲 (流程1)

1-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-((吡啶-4-基)甲基)脲的制备

将可商购的4-氨基甲基吡啶(2g,20.8mmol)溶于60ml AcOEt并在 0°C下将三光气(5.8g,21mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4 小时，然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合 物1a(3.16g,21mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8 小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(80 ml)并用水(1X40ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将 粗品残余物通过柱色谱纯化得到640mg白色固体。收率=11%。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ4.34(2H,d,J=5.8Hz),6.62(1H,dd,J=7.6Hz,J’= 1Hz),6.92(3H,m),7.31(2H,dd,J=4.4Hz,J’=1.4Hz),8.49(3H,m), 10.03(1H,bs),10.59(1H,bs);[M⁺¹]284.1(C₁₄H₁₃N₅O₂的计算值283.29)。

实施例21:1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)脲(流程1)

1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)脲的制备

将可商购的(6-氯吡啶-3-基)甲胺(1g,7mmol)溶于40ml AcOEt并在 0°C下将三光气(1.93g,7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4 小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合 物1a(1g,6.7mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小 时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(80ml) 并用水(1X40ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗 品残余物通过柱色谱纯化得到450mg浅黄色固体。收率=21%。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ4.32(2H,d,J=5.8Hz),6.62(1H,d,J=7.2Hz),6.85 (3H,m),7.48(1H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,dd,J=8.2Hz,J’=2.4Hz),8.33 (2H,m),10.02(1H,bs),10.60(1H,bs);[M⁺¹]317.8(C₁₄H₁₂ClN₅O₂的计算 值317.73)。

实施例22:1-(4-氯-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)脲(流程1)

4-氯-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苄腈16ai的制备(流程8)

向可商购的2-氟-4-氯苄腈15a(1g,6.4mmol)中加入3-吡咯烷-醇(2当 量,1g)并将溶液在80°C下加热过夜。将反应液蒸发并将残余物溶于AcOEt 并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发得到1.2g白色固体。收率=85%。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ1.91(2H,m),3.54(4H,m),4.37(1H,b),5.06(1H,bd, J=3.4Hz),6.72(2H,m),7.50(1H,d,J=8.2Hz)

1-(2-(氨基甲基)-5-氯苯基)吡咯烷-3-醇2ai的制备

将溶于15ml乙醚的苄腈16ai(1.2g,5.4mmol)在0°C下滴加到悬浮在 二乙醚(40ml)中的LiAlH₄(2当量,410mg)中。将混合物在室温下搅拌24 小时。通过加入水终止反应，过滤并将盐用乙醚洗涤。将有机相分离，干 燥并蒸发得到1.18g油状物。收率=96%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 1.90(2H,m),3.34(4H,m),3.67(2H,s),4.27(1H,b),4.90(1H,b),6.76(2H, m),7.34(1H,d,J=8Hz)

1-(4-氯-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)脲的制备

将1-(2-(氨基甲基)-5-氯苯基)吡咯烷-3-醇2ai(1.18g,5.2mmol)溶于 40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.4g,5.2mmol)加入到溶液中。将混合 物在80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰 酸酯溶液滴加到化合物1a(674mg,4.52mmol)的DMF(10ml)溶液中并将 混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 8/MeOH 2)。蒸发溶剂，将 残余物溶于AcOEt(80ml)并用水(1X40ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸 钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到390mg浅粉色固体。 收率=21%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ2.20(2H,m),3.33(4H,m),3.69 (2H,s),4.29(1H,b),5.20(1H,b),6.62(2H,m),6.90(4H,m),7.27(1H,d,J =8Hz),8.29(1H,s),9.95(1H,bs),10.60(1H,bs);[M⁺¹]402.4 (C₁₉H₂₀ClN₅O₃的计算值401.85)。

实施例23:1-(5-(三氟甲基-呋喃-2-基)-甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)脲(流程1)

1-(5-(三氟甲基-呋喃-2-基)-甲基)-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基) 脲的制备

a)利用三光气的方法

将可商购的2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(1ml,7.7mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(2.20g,7.7mmol)加入到溶液中。将混合物在 80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶 液滴加到化合物1a(720mg,4.8mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在 80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml) 并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗 品残余物通过柱色谱纯化得到780mg白色固体。收率=29%。¹HNMR (DMSO,400MHz)δ4.38(2H,d,J=6Hz),6.51(d,1H,J=2),6.64(d,1H), 6.85(m,2H),6.87(m,1H),7.15(m,1H),8.30(s,1H),9.97(s,1H),10.60(s, 1H);[M⁺¹]340.5(C₁₄H₁₁F₄N₄O₃的计算值340.26)。

b)利用CDI的方法

向2-氨基甲基-5-三氟甲基呋喃(1g,6.1mmol)的THF(30mL)溶液中加 入CDI(2.1mol eq)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发， 加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥 并减压蒸发。将得到的油状物(1.6g,5.9mmol)溶于DMF(30mL)并加入二 环胺1a(0.8mol eq)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除 去溶剂并将残余物通过用MeOH/EtOAc混合物结晶进行纯化以得到白色 固体状标题化合物(0.78g,2.3mmol,30%收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz) δ4.38(d,2H,J=6);6.49(d,1H,J=4),6.51(dd,1H),6.85(m,2H),6.94(dd, 1H),7.16(m,1H),8.03(s,1H),9.97(bs,1H),10.60(bs,1H)。[M⁺¹]340.26 (C₁₄H₁₁F₃N₄O₃的计算值340.21)。

实施例24:1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流 程1)

4-硝基苯并[d]唑-2(3H)-酮4b(流程2)的制备

向溶于THF(50ml)的2-氨基-3-硝基苯酚3b(2g,13.00mmol)中一次 性加入DCI(1.5当量,19.6mmol,3.176g)并将反应液回流4小时。(TLC AcOEt 1/石油醚1)。将反应液蒸发并将粗产物溶于HCl 2N并用氯仿萃取 3次。将合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗 品固体用乙醚结晶得到1.5g米色固体。收率=65%。¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1Hz),7.93 (1H,dd,J=8.4Hz,J’=0.6Hz),12.64(1H,bs)

4-氨基苯并[d]唑-2(3H)-酮1b的制备(流程2)

向溶于4/1MeOH/THF混合物(50ml)的化合物4b(1g,5.72mmol)中 加入C/Pd 10%(250mg)并将反应液在60psi下氢化过夜。(TLC AcOEt) 将反应液通过硅藻土垫过滤并将滤液真空蒸发。将粗品固体用乙醚结晶得 到476mg白色固体。收率=55.5%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ5.07(2H, bs),6.47(2H,m),6.79(1H,t,J=8Hz),10.93(1H,bs)

1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备

将可商购的4-三氟甲基苄基胺(0.5ml,3.5mmol)溶于20ml AcOEt并 在0°C下将三光气(1g,3.5mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热 4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合 物1b(350mg,2.33mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下加热 8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt (30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。 将粗品残余物通过柱色谱纯化得到200mg白色固体。收率=24%。¹HNMR (DMSO,400MHz)δ4.41(2H,d,J=6Hz),6.98(3H,m),7.05(1H,m),7.55 (2H,d),7.70(2H,d,J=8Hz),8.49(1H,bs),11.00(1H,bs);[M⁺¹]352.1 (C₁₆H₁₂F₃N₃O₃的计算值351.28)。

实施例25:1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基) 脲(流程1)

1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备

将可商购的2-氟-4-三氟甲基苄基胺(0.5ml,3.7mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.12g,3.7mmol)加入到溶液中。将混合物在 80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶 液滴加到化合物1b(360mg,2.4mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在 80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml) 并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗 品残余物通过柱色谱纯化得到100mg白色固体。收率=11%。¹HNMR (DMSO,400MHz)δ4.43(2H,d,J=6Hz),6.99(3H,m),7.05(1H,m),7.62 (3H,m),8.53(1H,bs),10.98(1H,bs);[M⁺¹]370.1(C₁₆H₁₁F₄N₃O₃的计算值 369.27)。

实施例26:1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基) 脲(流程1)

1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备

将可商购的2-氯-4-三氟甲基苄基胺(572mg,2.7mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(809mg,2.7mmol)加入到溶液中。将混合物在 80°C下加热4小时，然后蒸发并溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到 化合物1b(270mg,1.8mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C下 加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用 水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残 余物通过柱色谱纯化得到70mg白色固体。收率=10%。¹HNMR(DMSO, 400MHz)δ4.45(2H,d,J=6Hz),6.97(2H,d,J=4.4Hz),7.07(2H,m), 7.63(1H,d,J=8Hz),7.74(2H,d),7.86(1H,s),8.61(1H,bs),10.90(1H, bs);[M⁺¹]386.6(C₁₆H₁₁ClF₃N₃O₃的计算值385.7)。

实施例27:1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基) 脲(流程1)

1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备

将可商购的4-氟-2-三氟甲基苄基胺(0.5ml,3.7mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.12g,3.7mmol)加入到溶液中。将混合物在 80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶 液滴加到化合物1b(360mg,2.4mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在 80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 4/石油醚6)。蒸发溶剂，将残余物溶于 AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真 空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到90mg白色固体。收率=10%。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.36(2H,d,J=5.6Hz),6.71(1H,t,J=6Hz), 6.98(2H,m),7.56(4H,m),8.55(1H,bs),11.09(1H,bs);[M⁺¹]370.2 (C₁₆H₁₁F₄N₃O₃的计算值369.27)。

实施例28:1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基) 脲(流程1)

1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备

将可商购的4-氯-2-三氟甲基苄基胺(1g,4.77mmol)溶于20ml AcOEt 并在0°C下将三光气(1.41g,4.77mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C 下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴 加到化合物1b(475mg,3.2mmol)的DMF(5ml)溶液中并将混合物在80°C 下加热8小时。(TLC AcOEt 4/石油醚6)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt (30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。 将粗品残余物通过柱色谱纯化得到120mg白色固体。收率=9.7%。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ4.45(2H,d,J=5.6Hz),6.99(4H,m),7.65(1H,d), 7.73(1H,d),7.85(1H,bs),8.62(1H,bs),11.04(1H,bs);[M⁺¹]386.6 (C₁₆H₁₁ClF₃N₃O₃的计算值385.73)。

实施例29:1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并 [d]唑-4-基)脲(流程1)

1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基) 脲的制备

将胺2a(1.2g,5.5mmol)(流程7)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光 气(1.63g,5.5mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后 蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(820mg, 5.5mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC  AcOEt 7/石油醚3)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X 30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过 柱色谱纯化得到300mg白色固体。收率=14%。¹HNMR(DMSO,200MHz) δ2.51(6H,s),4.71(2H,d,J=5.6Hz),6.55(2H,d,J=8.2Hz),7.05(1H,t,J =7.6Hz),7.40(1H,m),7.51(1H,d),10.06(1H,bt),11.53(1H,bs),11.80 (1H,bs);[M⁺¹]395.1(C₁₈H₁₇F₃N₄O₃的计算值394.35)。

实施例30:1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并 [d]唑-4-基)脲(流程1)

1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基) 脲的制备

将胺2b(289mg,1.2mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三 光气(356mg,1.2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(180 mg,1.2mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。 (TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml) 和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色 谱纯化得到100mg白色固体。收率=20%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 1.94(4H,m),3.23(4H,m),4.67(2H,d,J=5.6Hz),6.55(2H,dd,J=8.8Hz, J’=1.2Hz),7.05(1H,t,J=8.2Hz),7.17(2H,d,J=7.2Hz),7.46(1H,d), 9.98(1H,t),11.53(1H,bs),11.80(1H,bs);[M⁺¹]421.2(C₂₀H₁₉F₃N₄O₃的计 算值420.39)。

实施例31:1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并 [d]唑-4-基)脲(流程1)

1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲 的制备

将胺2c(350mg,1.33mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将 三光气(395mg,1.33mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(100mg,0.66 mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC  AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水 洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化 得到40mg白色固体。收率=14%。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.55(2H, m),1.68(4H,m),2.85(4H,m),4.43(2H,d,J=5.6Hz),6.88(1H,t),6.98 (2H,m),7.05(1H,m),7.31(1H,s),7.42(1H,d),7.52(1H,d,J=8Hz),8.52 (1H,s),11.00(1H,bs);[M⁺¹]435.3(C₂₁H₂₁F₃N₄O₃的计算值434.41)。

实施例32:1-(4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)

1-(4-(三氟甲基)-2-(4-吗啉代)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲 的制备

将胺2d(362mg,3.8mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三 光气(1.12g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后 蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b(384mg, 2.56mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC  AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水 洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化 得到200mg浅玫瑰色固体。收率=18%。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ2.91 (4H,m),3.76(4H,m),4.46(2H,d,J=5.6Hz),6.97(3H,m),7.05(1H,m), 7.36(1H,s),7.46(1H,d),7.54(1H,d),8.53(1H,s),11.00(1H,bs);[M⁺¹] 437.1(C₂₀H₁₉F₃N₄O₄的计算值436.4)。

实施例33:1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲(流程1)

1-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)脲的制备

将可商购的对-氯苄基胺(1.6g,11.4mmol)溶于60ml AcOEt并在0°C 下将三光气(3.38g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于30ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1b (1.7g,11.4mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。 (TLC AcOEt 7/石油醚3)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(80ml)并用水 (1X50ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余 物通过柱色谱纯化得到500mg白色固体。收率=14%。¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ4.57(2H,d,J=5.8Hz),6.53(2H,m),7.04(1H,m),7.41(4H,s), 9.88(1H,t),11.53(1H,s),11.80(1H,bs);[M⁺¹]318.5(C₁₅H₁₂ClN₃O₃的计算 值317.73)。

实施例34:1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲(流 程1)

5-氯-7-硝基苯并[d]唑-2(3H)-酮6的制备(流程3)

将DCI(36.4mmol,5.9g)一次性加入到悬浮在AcOEt(150ml)中的2- 氨基-4-氯-6-硝基苯酚5(5g,26.5mmol)中并将反应液剧烈搅拌2小时。将 100ml水加入到反应液中，然后将有机相蒸发浓缩。加入HCl 20%(20ml) 并将形成的固体物质过滤，用HCl 1N、冷水、MeOH和乙醚洗涤得到5.6g 米色固体。收率=98%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ7.59(1H,d,J=2.2 Hz),7.86(1H,d,J=2.2Hz),12.56(1H,bs)

7-氨基苯并[d]唑-2(3H)-酮1c的制备(流程3)

向溶于4/1MeOH/DMF混合物(50ml)中的化合物6(4g,18.56mmol) 中加入C/Pd 10%(500mg)并将反应液在60psi下氢化过夜。(TLC AcOEt 3/石油醚7)将反应液通过硅藻土垫过滤并将滤液真空蒸发。将粗品固体用 乙醚结晶得到2.8g米色固体。收率=99%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 5.31(2H,bs),6.26(1H,dd,J=7.6Hz,J’=1Hz),6.38(1H,dd,J=8.4Hz, J’=1.2Hz),6.80(1H,t,J=8Hz),11.32(1H,bs)

1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲的制备

将可商购的4-三氟甲基苄基胺(1ml,7mmol)溶于20ml AcOEt并在 0°C下将三光气(2g,7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小 时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物 1c(700mg,4.66mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8 小时。(TLC AcOEt 4/石油醚6)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml) 并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗 品残余物通过柱色谱纯化得到320mg白色固体。收率=19.5%。¹HNMR (DMSO,400MHz)δ4.41(2H,d,J=6Hz),6.67(1H,dd,J=7.6Hz,J’= 1.2Hz),7.00(1H,t,J=8Hz),7.09(1H,t),7.51(2H,d,J=8Hz),7.70(3H, m),8.73(1H,s),10.60(1H,bs);[M⁺¹]352.1(C₁₆H₁₂F₃N₃O₃的计算值351.3)。

实施例35:1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并 [d]唑-7-基)脲(流程1)

1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基) 脲的制备

将胺2b(795mg,3.3mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三 光气(979mg,3.3mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1c(330 mg,2.2mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。 (TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水 (1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余 物通过柱色谱纯化得到240mg白色固体。收率=26%。¹HNMR(DMSO, 200MHz)δ1.91(4H,m),3.22(4H,m),4.38(2H,d,J=5.4Hz),6.66(1H, dd,J=7.6Hz,J’=1.2Hz),7.00(3H,m),7.19(1H,d,J=8Hz),7.39(1H, d),7.72(1H,dd,J=8.6Hz,J’=1),8.72(1H,bs),11.63(1H,bs);[M⁺¹] 421.3(C₂₀H₁₉F₃N₄O₃的计算值420.4)。

实施例36:1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并 [d]唑-7-基)脲(流程1)

1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)脲 的制备

将胺2c(1g,3.8mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光 气(1.13g,3.8mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后 蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1c(390mg, 2.6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC  AcOEt1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20 ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱 色谱纯化得到160mg白色固体。收率=14%。¹HNMR(DMSO,200MHz) δ1.56(2H,bs),1.69(4H,bs),2.85(4H,m),4.42(2H,d,J=5.6Hz),6.66 (1H,dd,J=8Hz,J’=0.8Hz),7.01(2H,m),7.32(1H,s),7.44(2H,dd,J= 7.6Hz),7.72(1H,dd,J=8.6Hz,J’=1Hz),8.73(1H,bs),11.68(1H,bs); [M⁺¹]435.2(C₂₁H₂₁F₃N₄O₃的计算值434.4)。

实施例37:1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲 基]脲

1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲的制 备

向[6-(三氟甲基)-3-吡啶基)]-甲胺(1g,4.7mmol)的THF(30mL)溶液中 加入CDI(2.1mol eq)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发， 加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥 并减压蒸发(定量收率)。将得到的油状物(0.34g,1.2mmol)溶于DMF(15mL) 并加入二环胺1c(流程3)(0.8mol eq)，然后将得到的混合物在100°C下加 热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)得到白 色固体状产物(0.064g,20%收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.46(d,2H, J=6),6.66(d,1H,J=8),6.96(t,1H),7.04(bt,1H),7.64(d,1H,J=8),7.86(m, 2H),8.70(s,1H),8.77(s,1H),11.60(bs,1H)。[M⁺¹]358.02(C₁₅H₁₁F₃N₄O₃的计算值357.27)。

实施例38:1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲 基]脲

1-(2-氧代-3H-1,3-苯并唑-7-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲的制 备

向2-氨基甲基-5-三氟甲基呋喃(1g,6.1mmol)的THF(30mL)溶液中 加入CDI(2.1mol eq)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发, 加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥 并减压蒸发(1.6g,5.9mmol)。将得到的油状物(0.31g,1.19mmol)溶于DMF (20mL)并加入二环胺1c(流程3)(0.8mol eq,0.15g)，然后将得到的混合物 在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100% EtOAc)得到白色固体状产物(0.05g,13%收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz) δ4.37(d,2H,J=6),6.48(d,1H,J=2),6.70(dd,1H),7.01(m,2H),7.16(m, 1H),7.70(dd,1H,J=2),8.69(s,1H),11.62(bs,1H)。[M⁺¹]341.61 (C₁₄H₁₀F₃N₃O₄的计算值341.24)。

实施例39:1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲 基)-3-吡啶基]甲基]脲

2-(1-吡咯烷)-6-(三氟甲基)-吡啶-3-甲腈28e的制备(流程14)

向2-氯-6-三氟甲基-烟腈(0.5g,2.4mmol)中加入吡咯烷(4mol eq)并将 混合物在90°C下加热3小时。将混合物浓缩，加入水并将混合物用EtOAc 萃取(3x20mL)。将合并的有机相干燥并蒸发至干得到浅黄色油状的2-(1- 吡咯烷)-6-(三氟甲基)烟腈(0.88g,定量收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz) δ1.44(m,4H),2.10(m,4H),7.25(d,1H,J=8),7.54(d,1H)。

2-(1-吡咯烷)-6-(三氟甲基)-3-氨基甲基-吡啶29e的制备

将腈28e(0.88g)分小批加入到在0°C下搅拌的LiAlH₄(0.26g,2mol eq) 的Et₂O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C 下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的固体过滤，用Et₂O洗涤并将滤液 分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干得到浅黄色油状的29e(0.58g,2.3 mmol,70%收率)，其未经进一步纯化直接使用。

1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶 基]甲基]脲的制备

向2-(1-吡咯烷基)-6-(三氟甲基)-3-氨基甲基-吡啶29e(0.58g,2.3mmol) 的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.77g)并将混合物加热5小 时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合 并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发。将得到的油状物(0.9g,2.25mmol) 溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.31g)，然后将得到的混合 物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(9.5:0.5 EtOAc:MeOH)得到浅黄色固体状产物(0.1g,0.25mmol,12%收率)。 ¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.89(m,4H),3.56(m,4H),4.43(d,2H,J=6), 6.60(dd,1H),6.64(t,1H),6.73(t,1H),6.79(d,1H),7.13(d,1H,J=6),7.72 (d,1H,J=8),7.95(s,1H),8.31(s,1H),9.97(bs,1H),10.60(bs,1H)。[M⁺¹] 421.10(C₁₉H₁₉F₃N₆O₂的计算值420.39)。

实施例40:1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并 咪唑-4-基)脲

2-(1-哌啶基)-6-甲基-吡啶-3-甲腈32b(流程16)的制备

向2-氯-6-甲基-3-吡啶甲腈(1g,6.5mmol)中加入哌啶(2.56mL,4mol eq)并将混合物在90°C下加热4小时。将混合物浓缩，加入水并将混合物 用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相干燥并蒸发至干得到浅黄色油 状的32b(1.28g,定量收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.54(m,6H), 2.16(m,4H),3.11(s,3H),7.28(d,1H,J=8),7.64(d,1H)。

[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲胺33b的制备

将腈32b(1.44g,7.1mmol))分小批加入到在0°C下搅拌着的LiAlH₄(0.55g,2mol eq)的Et₂O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过 夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH4，将形成的固体过滤，用Et₂O 洗涤并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干得到黄色油状的 33b(1.06g,5.18mmol,74%收率)，其未经进一步纯化直接使用。

1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基) 脲的制备

向33b(1.06g,5.18mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 1.76g)并将混合物加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用 EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发。将得 到的油状物(1.04g,3.36mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.40g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将 残余物通过色谱纯化(100% EtoAc))得到浅黄色固体状产物(0.30g,0.78 mmol,31%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.63(m,6H),2.34(s,3H), 2.95(m,4H),4.26(d,2H,J=6),6.60(m,2H),6.87-6.93(m,3H),7.54(d,1H, J=8),8.28(s,1H),9.99(bs,1H),10.59(bs,1H)。[M⁺¹]381.5(C₂₀H₂₄N₆O₂的 计算值380.44)。

实施例41:1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲 基]脲

向三光气(0.148g,0.37mol eq)的无水CH₂Cl₂(10mL)溶液中缓慢加 入溶于CH₂Cl₂(10mL)和DIEA(2.2mol eq,0.5mL)的胺1a(0.2g,1.34 mmol)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后一次加入 溶于CH₂Cl₂(10mL)和DIEA(2.2mol eq,0.5mL)的[5-(三氟甲基)-2-吡啶 基]甲胺(1mol eq,0.23g)。将得到的混合物在室温下搅拌12小时。减压除 去溶剂，加入水并将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用 硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物通过色谱纯化(9.5:0.5 EtOAc:MeOH)得 到黄色固体状产物(0.075g,0.22mmol,16%收率)。¹HNMR(DMSO,400 MHz)δ4.35(d,2H,J=6),6.22(t,1H,J=4),6.65(d,1H,J=6),6.88(m,2H), 7.63(d,1H,J=8),8.21(dd,1H),8.48(s,1H),8.91(m,1H),9.99(bs,1H), 10.60(bs,1H)。[M⁺¹]351.60(C₁₅H₁₂F₃N₅O₂的计算值351.28)。

实施例42:1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪 -5-基)脲(流程1)

5-硝基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮11的制备(流程5)

向2-氨基-3-硝基苯酚(4.62g,30mmol)的DMF(20ml)溶液中加入溴 乙酸乙酯(3.3ml,30mmol)和K₂CO₃(4.56g,33mmol)并将反应液在室温 下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml) 和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过用乙 醚/己烷结晶而纯化得到4.65g黄色固体。收率:80%。¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ4.74(2H,s),7.15(1H,t,J=8.4Hz),7.41(1H,dd,J=8.2Hz,J’= 1.6Hz),7.77(1H,dd,J=8.4Hz,J’=1.2Hz),10.38(1H,bs)

5-氨基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮1e的制备

向溶于4/1MeOH/THF混合物(50ml)的化合物11(2.3g,11.85mmol) 中加入C/Pd 10%(500mg)并将反应液在60psi下氢化过夜。(TLC AcOEt 3/石油醚7)将反应液通过硅藻土垫过滤并将滤液真空蒸发。将粗品固体用 乙醚结晶得到1.75g米色固体。收率=90%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 4.44(2H,s),6.18(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),6.31(1H,dd,J=8Hz,J’= 1.2Hz),6.64(1H,t,J=7.8Hz),9.96(1H,bs)

1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲的制 备

将可商购的4-三氟甲基苄基胺(1ml,7mmol)溶于20ml AcOEt并在 0°C下将三光气(2g,7mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小 时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物 1e(766mg,4.66mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8 小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X 20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通 过柱色谱纯化得到550mg白色固体。收率=32%。¹HNMR(DMSO,400 MHz)δ4.40(2H,d,J=5.6Hz),4.52(2H,s),6.70(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2 Hz),6.86(2H,t,J=8Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),7.54(2H,d, J=8Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz),8.18(1H,s),10.11(1H,bs);[M⁺¹]366.2 (C₁₇H₁₄F₃N₃O₃的计算值365.31)。

实施例43:1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯 并[b][1,4]嗪-5-基)脲(流程1)

1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-5-基)脲的制备

将胺2b(471mg,1.94mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将 三光气(576mg,1.94mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1e (213mg,1.3mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小 时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20 ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱 色谱纯化得到120mg白色固体。收率=21%¹HNMR(DMSO,400MHz)δ 1.91(4H,m),3.21(4H,m),4.48(2H,d,J=6Hz),4.63(2H,s),6.64(2H,dd, J=10.8Hz,J’=8Hz),6.88(1H,t,J=8Hz),7.12(1H,s),7.19(1H,d,J= 8.8Hz),7.34(1H,d,J=8Hz),8.63(1H,t),10.68(1H,bs),10.90(1H,bs); [M⁺¹]435.2(C₂₁H₂₁F₃N₄O₃的计算值434.4)。

实施例44:1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-5-基)脲(流程1)

1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)脲的制备

将胺2c(1g,3.8mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光 气(1.13g,3.8mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后 蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1e(425mg, 2.6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水 洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化 得到530mg白色固体。收率=45%。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.56(2H, bs),1.69(4H,bs),4.55(2H,d,J=5.6Hz),4.64(2H,s),6.64(2H,dd,J=14 Hz,J’=7.6Hz),6.88(1H,t,J=8Hz),7.32(1H,s),7.39(2H,s),8.64(1H,t), 10.66(1H,bs),10.88(1H,bs);[M⁺¹]449.2(C₂₂H₂₃F₃N₄O₃的计算值448.4)。

实施例45:1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪 -8-基)脲(流程1)

6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮12的制备(流程6)

向2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚(5g,26.5mmol)的DMF(20ml)溶液中加 入溴乙酸乙酯(3ml,26.5mmol)和K₂CO₃(4g,29.15mmol)并将反应液在 室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)，用5% NaOH、水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余 物通过用乙醚/AcOEt结晶而纯化得到1.13g米色固体。收率:19%。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.79(2H,s),7.15(1H,d,J=2.6Hz),7.66(1H, d,J=.2.8Hz),11.21(1H,bs)。

8-氨基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮1f的制备

向溶于4/1/1MeOH/THF/DMF混合物(60ml)的化合物12(1.13g, 4.92mmol)中加入C/Pd 10%(500mg)并将反应液在60psi下氢化过夜。 (TLC AcOEt 3/石油醚7)。将反应液通过硅藻土垫过滤并将滤液真空蒸发。 将粗品固体用乙醚结晶得到484mg米色固体。收率=49%。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ3.80(2H,bs),4.60(2H,s),6.63(1H,dd,J=7.2Hz,J’ =1.4Hz),6.83(2H,m),10.79(1H,bs)

1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制 备

将可商购的4-三氟甲基苄基胺(0.6ml,4.2mmol)溶于20ml AcOEt并 在0°C下将三光气(1.2g,4.2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加 热4小时，然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到 化合物1f(460mg,2.8mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下 加热8小时。(TLC AcOEt)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用 水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余 物通过柱色谱纯化得到250mg白色固体。收率=24%¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ4.31(2H,d,J=6.2Hz),6.46(1H,dd),6.70(2H,t),6.81(1H,t), 7.45(2H,d,J=8Hz),7.70(4H,m),8.16(1H,s),10.72(1H,bs);[M⁺¹]366.1 (C₁₇H₁₄F₃N₃O₃的计算值365.3)。

实施例46:1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯 并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)

1-(2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-8-基)脲的制备

将胺2a(480mg,2.2mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将 三光气(653mg,2.2mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(320 mg,1.6mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。 (TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水 (1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余 物通过柱色谱纯化得到130mg白色固体。收率=19%¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ2.70(6H,s),4.39(2H,d,J=5.2Hz),4.62(2H,s),6.48(1H,dd,J= 7.8Hz,J’=1.2Hz),6.81(1H,t),7.32(1H,s),7.42(3H,m),7.72(1H,dd,J’ =1.4Hz),8.19(1H,s),10.65(1H,bs);[M⁺¹]409.1(C₁₉H₁₉F₃N₄O₃的计算值 408.37)。

实施例47:1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯 并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)

1-(4-(三氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-8-基)脲的制备

将胺2b(750mg,3.1mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将 三光气(920mg,3.1mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(620 mg,3.1mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。 (TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水 (1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余 物通过柱色谱纯化得到120mg白色固体。收率=9%。¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ1.89(4H,m),3.20(4H,m),4.33(2H,d,J=5.6Hz),4.60(2H,s), 6.45(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),6.79(1H,t,J=8.4Hz),7.04(1H,bs), 7.16(1H,d),7.23(1H,t),7.35(1H,d),7.72(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1.4Hz), 8.16(1H,bs),10.63(1H,bs);[M⁺¹]435.1(C₂₁H₂₁F₃N₄O₃的计算值434.41)。

实施例48:1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)

1-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备

将胺2c(420mg,1.6mmol)(流程7)溶于20ml AcOEt并在0°C下将 三光气(475mg,1.6mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(180mg,1.1 mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC  AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20 ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱 色谱纯化得到160mg白色固体。收率=32%。¹HNMR(DMSO,200MHz) δ1.57(2H,bs),1.68(4H,bs),2.85(4H,m),4.39(2H,d,J=5.6Hz),4.62 (2H,s),6.47(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1.2Hz),6.81(1H,t,J=8Hz),7.31 (2H,m),7.43(2H,m),7.74(1H,dd,J=8.4Hz,J’=1.2Hz),8.18(1H,bs), 10.65(1H,bs);[M⁺¹]449.2(C₂₂H₂₃F₃N₄O₃的计算值448.4)。

实施例49:1-(4-氯苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲 (流程1)

1-(4-氯苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的制备

将可商购的对-氯苄基胺(0.98ml,8mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C 下将三光气(2.37g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于20ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f (1.42g,7.11mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小 时。(TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂并向残余物中加入5% HCl。将 固体过滤，用水、MeOH和二乙醚洗涤得到1.6g白色产物。收率=68%。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.27(2H,d,J=5.6Hz),4.61(2H,s),6.47(1H, dd,J=7.8Hz,J’=1.2Hz),6.81(1H,t,J=8.2Hz),7.35(5H,m),7.73(1H, dd,J=8.2Hz,J’=1.2Hz),8.10(1H,bs),10.65(1H,bs);[M⁺¹]332.4 (C₁₆H₁₄ClN₃O₃的计算值331.75)。

实施例50:1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)

1-(4-氯-2-(二甲基氨基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基) 脲的制备

将胺2af(1g,5.5mmol)(流程8)溶于20ml AcOEt并在0°C下将三光 气(1.63g,1当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后蒸 发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(860mg, 4.31mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 1石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20 ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱 色谱纯化得到450mg白色固体。收率=28%。¹HNMR(DMSO,200MHz) δ2.63(6H,m),4.31(2H,d,J=5.6Hz),4.61(2H,s),6.47(1H,dd,J=7.8 Hz,J’=1.6Hz),6.81(1H,t,J=8.4Hz),7.07(2H,m),7.25(2H,m),7.75 (1H,dd,J=8.4Hz,J’=1.4Hz),8.14(1H,bs),10.65(1H,bs);[M⁺¹]374.8 (C₁₇H₁₈ClN₄O₃的计算值374.82)。

实施例51:1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)

1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基) 脲的制备

将胺2ag(1g,4.9mmol)(流程8)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光 气(1.46g,4.9mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时，然后 蒸发并溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(980mg,4.9mmol) 的DMF(20ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 1/ 石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30ml)和盐 水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯 化得到250mg白色固体。收率=13%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.89 (4H,m),3.17(4H,m),4.35(2H,d),4.61(2H,s),6.47(1H,dd),6.80(3H,m), 7.17(2H,m),7.82(1H,dd),8.15(1H,bs),10.75(1H,bs);[M⁺¹]401.2 (C₂₀H₂₁ClN₄O₃的计算值400.86)。

实施例52:1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)

1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基) 脲的制备

将胺2ah(1.7g,7.59mmol)(流程8)溶于50ml AcOEt并在0°C下将 三光气(2.26g,7.59mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(1.5g,7.51 mmol)的DMF(20ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。(TLC  AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水(1X30 ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱 色谱纯化得到210mg白色固体。收率=7%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 1.54(2H,m),1.66(4H,m),2.78(4H,m),4.29(2H,d,J=5.6Hz),4.35(2H, d),4.61(2H,s),6.47(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1.2Hz),6.81(1H,t,J=8Hz), 7.13(4H,m),7.75(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1.4Hz),8.14(1H,bs),10.66(1H, bs);[M⁺¹]414.9(C₂₁H₂₃ClN₄O₃的计算值414.89)。

实施例53:1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)

1-(4-甲基-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基) 脲的制备

将胺2bh(1.08g,5.3mmol)(流程8)溶于40ml AcOEt并在0°C下将 三光气(1.56g,5.4mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于15ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物1f(1 g,5.46mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物在80°C下加热8小时。 (TLC AcOEt 1/石油醚9)。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(50ml)并用水 (1X30ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余 物通过柱色谱纯化得到150mg白色固体。收率=7%。¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ1.63(6H,m),2.25(3H,s),2.76(4H,m),4.28(2H,d,J=5.4Hz), 4.61(2H,s),6.46(1H,dd,J=7.8Hz,J’=1.4Hz),6.81(3H,m),7.12(2H, m),7.75(1H,dd,J=8.2Hz,J’=1.6Hz),8.11(1H,s),10.66(1H,bs);[M⁺¹] 395.0(C₂₂H₂₆N₄O₃的计算值394.5)。

实施例54:1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲(流程1)

1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-8-基)脲的 制备

将可商购的(6-氯吡啶-3-基)甲胺(800mg,5.61mmol)溶于40ml AcOEt并在0°C下将三光气(1.54g,5.6mmol)加入到溶液中。将混合物在 80°C下加热4小时，然后蒸发并将残余物溶于10ml DMF。将异氰酸酯溶 液滴加到化合物1f(900mg,4.51mmol)的DMF(10ml)溶液中并将混合物 在80°C下加热8小时。(TLC AcOEt 9.5/MeOH 0.5)。蒸发溶剂，将残余 物溶于AcOEt(80ml)并用水(1X40ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干 燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到180mg米色固体。收率 =12%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.31(2H,d,J=5.6Hz),4.60(2H,s), 6.47(1H,dd),6.81(1H,t),7.40(1H,t),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.72(2H, m),8.13(1H,bs),8.34(1H,bs),10.66(1H,bs);[M⁺¹]332.8(C₁₅H₁₃ClN₄O₃的计算值332.74)。

实施例55:2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基) 乙酰胺(流程10)

2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙酰胺的 制备

将4-三氟甲基苯基乙酸(300mg,1.47mmol)溶于20ml THF并在0°C 下将DEPC(0.28ml,1.3当量)和胺1a(260mg,1.2当量)加入到溶液中。将 混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)，用 水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残 余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt作为洗脱剂得到150mg白色固体。收 率=30%。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ3.78(2H,s),6.75(1H,d),6.84(1H, t),7.05(1H,d),7.56(2H,d,J=8Hz),7.70(2H,d,J=8Hz),9.80(1H,bs), 10.18(1H,bs),10.64(1H,bs);[M⁺¹]336.1(C₁₆H₁₂F₃N₃O₂的计算值335.3)。

实施例56:2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)乙酰 胺(流程10)

2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-基)乙酰胺的制备

将4-三氟甲基苯基乙酸(453mg,2.2mmol)溶于20ml THF并在0°C 下将DEPC(0.43ml,1.3当量)和胺1b(400mg,2.66mmol)加入到溶液中。 将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)， 用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品 残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt作为洗脱剂得到360mg白色固体。 收率=48%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ3.80(2H,s),7.10(3H,m),7.58 (2H,d,J=8.4Hz),7.70(2H,d,J=8.2Hz),10.06(1H,bs),11.14(1H,bs); [M⁺¹]336.9(C₁₆H₁₁F₃N₂O₃的计算值336.3)。

实施例57:2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)乙酰 胺(流程10)

2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-7-基)乙酰胺的制备

将4-三氟甲基苯基乙酸(453mg,2.2mmol)溶于20ml THF并在0°C 下将DEPC(0.43ml,1.3当量)和胺1c(400mg,2.66mmol)加入到溶液中。 将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)， 用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品 残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 3/石油醚7作为洗脱剂得到340mg 白色固体。收率=46%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ3.86(2H,s),6.86(1H, d),7.06(1H,t),7.58(3H,m),7.70(2H,d,J=8.4Hz),10.32(1H,bs),8.73 (1H,bs),11.80(1H,bs);[M⁺¹]337.2(C₁₆H₁₁F₃N₂O₃的计算值336.3)。

实施例58:2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪 -5-基)乙酰胺(流程10)

2-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基)乙酰胺 的制备

将4-三氟甲基苯基乙酸(408mg,2mmol)溶于20ml THF并在0°C下 将DEPC(0.358ml,1.2当量)和胺1d(427mg,2.6mmol)加入到溶液中。将 混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于AcOEt(30ml)，用 水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残 余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt作为洗脱剂得到550mg白色固体。收 率=78.5%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ3.81(2H,s),4.55(2H,s),6.87 (2H,m),7.05(1H,dd,J=7.6Hz,J’=6Hz),7.56(2H,d,J=8.2Hz),7.70 (2H,d,J=8Hz),9.69(1H,bs),10.38(1H,bs);[M⁺¹]351.2(C₁₇H₁₃F₃N₂O₃的计算值350.3)。

实施例59:N-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺(流 程11)

2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酸21的制备

将2-氨基-3-羟基苯甲酸(1.2g,7.8mmol)悬浮在20ml THF中并在 0°C下加入CDI(1.9g,1.5当量)。将混合物在80°C下加热5小时。蒸发溶 剂，将残余物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相 用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过用EtOAc/乙醚结晶而纯化得 到520mg橙色固体。收率=37%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ7.45(3H, m),10.40(1H,bs),12.00(1H,bs)

N-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺的制备

将2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酸21(260mg,1.45mmol)溶于20 ml THF并在0°C下将DEPC(0.260ml,1.2当量)和4-氯-2-三氟苄基胺(0.25 ml,1.2当量)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将 残余物溶于AcOEt(30ml)，用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸 钠干燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 3/石油醚 7作为洗脱剂得到110mg白色固体。收率=22.5%。¹HNMR(DMSO,200 MHz)δ4.58(2H,d,J=5.8Hz),7.16(1H,t,J=8Hz),7.42(1H,dd,J=8.2 Hz,J’=1Hz),7.55(2H,d,J=8.2Hz),7.65(3H,m),9.29(1H,bt),11.60 (1H,bs);[M⁺¹]336.9(C₁₆H₁₁F₃N₂O₃的计算值336.3)。

实施例60:N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺(流程11)

N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺 的制备

将2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酸21(560mg,3.1mmol)溶于20 ml THF并在0°C下将DEPC(0.55ml,1.2当量)和胺2c(964mg,1.2当量) 加入到溶液中。将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于 AcOEt(30ml)，用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真 空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 4/石油醚6作为洗脱 剂得到250mg浅黄色固体。收率=19%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.58 (2H,d,J=5.8Hz),7.14(1H,t,J=8Hz),7.41(4H,m),7.68(1H,dd,J=8 Hz,J’=0.8Hz),9.20(1H,bt),11.59(1H,bs);[M⁺¹]420.2(C₂₁H₂₀F₃N₃O₃的 计算值419.4)。

实施例61:N-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4- 甲酰胺(流程11)

N-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酰胺的制 备

将2,3-二氢-2-氧代苯并[d]唑-4-甲酸21(240mg,1.3mmol)溶于20 ml THF并在0°C下将DEPC(0.23ml,1.2当量)和胺2d(420mg,1.2当量) 加入到溶液中。将混合物在80°C下加热过夜，然后蒸发并将残余物溶于 AcOEt(30ml)，用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真 空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 4/石油醚6作为洗脱 剂得到100mg白色固体。收率=18%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ2.94 (4H,bs),3.78(4H,bs),4.64(2H,d,J=5.6Hz),7.18(1H,t),7.43(4H,m), 7.66(1H,d),9.35(1H,bs),11.60(1H,bs);[M⁺¹]422.2(C₂₀H₁₈F₃N₃O₄的计 算值421.37)。

实施例62:N-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5- 甲酰胺(流程11)

N-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氨基-3-羟基苯甲酰胺22a的制备

将2-氨基-3-羟基苯甲酸(2g,13mmol)溶于20ml DMF并在0°C下加 入EDCI(2.7g,1.2当量)、羟基苯并三唑(1.9g,1.2当量)和4-三氟甲基苄基 胺(2ml,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物 溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥 并真空浓缩。将粗品残余物通过用EtOAc/乙醚结晶纯化得到3.5g米色固 体。收率=86%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.49(2H,d,J=5.6Hz),6.00 (2H,bs),6.41(1H,t,J=8Hz),6.76(1H,d,J=7.6Hz),7.11(1H,d,J=8.2 Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),7.69(2H,d,J=8Hz),8.81(1H,bt),9.58(1H, bs);[M⁺¹]311.1(C₁₅H₁₃F₃N₂O₂的计算值310.27)。

N-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-甲酰胺的制 备

将N-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氨基-3-羟基苯甲酰胺22a(1g,3.2mmol) 溶于20ml DMF并在0°C下加入TEA(0.9ml,2当量)和氯乙酰氯(0.3ml, 1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入K₂CO₃(885mg,2当量) 并将反应液在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml) 并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗 品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1/石油醚1作为洗脱剂得到500mg 白色固体。收率=44%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.56(2H,d,J=5.4 Hz),4.65(2H,s),7.04(2H,t),7.17(1H,d,J=7.8Hz),7.55(2H,d,J=8Hz), 7.71(2H,d,J=8.2Hz),9.52(1H,bs),10.96(1H,bs);[M⁺¹]351.1 (C₁₇H₁₃F₃N₂O₃的计算值350.3)。

实施例63:N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-5-甲酰胺(流程11)

N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-2-氨基-3-羟基苯甲酰胺22b的制备

将2-氨基-3-羟基苯甲酸(1g,6.5mmol)溶于20ml DMF并在0°C下加 入EDCI(1.4g,1.2当量)、羟基苯并三唑(1g,1.2当量)和胺2c(2g,1.2当量)。 将混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30ml) 并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗 品残余物通过用EtOAc/乙醚结晶纯化得到1.6g米色固体。收率=62.5%。 [M⁺¹]393.4(C₂₀H₂₂F₃N₃O₂的计算值393.4)。

N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪 -5-甲酰胺的制备

将N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-2-氨基-3-羟基苯甲酰胺22b (2.5g,6.4mmol)溶于20ml DMF并在0°C下加入TEA(1.8ml,2当量)和 氯乙酰氯(0.6ml,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入K₂CO₃(1.77g,2当量)并将反应液在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶 于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并 真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1/石油醚1作为洗 脱剂得到1g白色固体。收率=36%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.57(2H, bs),1.69(4H,bs),2.82(4H,m),4.60(2H,d,J=5.4Hz),4.67(2H,s),7.09 (1H,t,J=7.8Hz),7.20(1H,dd,J=8Hz,J’=1.2Hz),7.33(1H,m),7.41 (2H,m),7.57(1H,m),9.38(1H,bt),11.02(1H,bs);[M⁺¹]434.3 (C₂₂H₂₂F₃N₃O₃的计算值433.4)。

实施例64:N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并 [b][1,4]嗪-8-甲酰胺(流程11)

N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-氨基-2-羟基苯甲酰胺24b的制备

将3-氨基-2-羟基苯甲酸(1g,6.5mmol)溶于20ml DMF并在0°C下加 入EDCI(1.4g,1.2当量)、羟基苯并三唑(1g,1.2当量)和胺2c(2g,1.2当 量)。将混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt(30 ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将 粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1/石油醚9作为洗脱剂得到1.3g 米色固体。收率=51%。[M⁺¹]393.4(C₂₀H₂₂F₃N₃O₂的计算值393.4)。

N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪 -8-甲酰胺的制备

将N-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)-3-氨基-2-羟基苯甲酰胺24b (830mg,2.1mmol)溶于10ml DMF并在0°C下加入TEA(0.58ml,2当量) 和氯乙酰氯(0.2ml,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入K₂CO₃(580mg,2当量)并将反应液在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶 于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并 真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，利用AcOEt 1/石油醚1作为洗 脱剂得到460mg白色固体。收率=50%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.57 (2H,bs),1.69(4H,bs),2.84(4H,m),4.58(2H,d,J=5.2Hz),4.69(2H,s), 7.03(2H,m),7.30(2H,m),7.45(2H,m),8.70(1H,bt),10.85(1H,bs);[M⁺¹] 434.1(C₂₂H₂₂F₃N₃O₃的计算值433.4)。

实施例65:3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基4-(三氟甲基)苄基氨 基甲酸酯(流程12)

5-羟基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮25的制备

将TEA(3.34ml,2当量)和氯乙酰氯(1,15ml,1.2当量)滴加到可商购 的2-氨基苯-1,3-二醇(1,5g,11.99mmol)的20ml DMF溶液中。在室温下搅 拌1小时后加入K₂CO₃(3.3g,2当量)并将反应液在室温下搅拌过夜。蒸发 溶剂并向残余物中加入水。过滤后将固体物质用MeOH和二乙醚洗涤得到 410mg灰色固体。收率=21%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ3.47(1H,bs), 4.47(2H,s),6.44(2H,m),6.72(1H,t,J=8Hz)

3,4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-5-基4-(三氟甲基)苄基氨基甲酸酯的 制备

将4-三氟甲基苄基胺(0.52ml,3.6mmol)溶于20ml AcOEt并在0°C 下将三光气(1g,3.6mmol)加入到溶液中。将混合物在80°C下加热4小时， 然后蒸发并将残余物溶于5ml DMF。将异氰酸酯溶液滴加到化合物25 (400mg,2.42mmol)和TEA(0.34ml,1当量)的DMF(10ml)溶液中并将混 合物在室温下搅拌8小时。(TLC AcOEt 1/石油醚1)。蒸发溶剂，将残余 物溶于AcOEt(30ml)并用水(1X20ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干 燥并真空浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化得到400mg白色固体。收率 =45%。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.38(2H,d,J=6.4Hz),4.57(2H,s), 6.85(3H,m),7.59(2H,d,J=8.2Hz),7.72(2H,d,J=8.4Hz),8.15(1H,bt), 10.61(1H,bs);[M⁺¹]367.1(C₁₇H₁₃F₃N₂O₄的计算值366.3)。

实施例66:1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲 基]脲

1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]脲的制 备

向3-氨基甲基-6-三氟甲基吡啶(1g,4.7mmol)的THF(30mL)溶液中 加入CDI(2.1mol eq)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发， 加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥 并减压蒸发。将得到的油状物(0.96g,3.5mmol)溶于DMF(20mL)并加入二 环胺1a(0.8mol eq)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除 去溶剂并将残余物通过用MeOH/EtOAc混合物结晶纯化得到浅黄色固体 状产物(0.42g,1.2mmol,34%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ4.43(bs, 2H),6.64(d,1H,J=6),6.83(t,1H,J=8),6.96(d,2H,J=8),7.89(d,1H),8.03 (d,1H),8.42(bs,1H),8.72(s,1H),10.07(bs,1H),10.59(bs,1H)。[M⁺¹] 351.80(C₁₅H₁₂F₃N₅O₂的计算值351.28)。

实施例67:1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并 咪唑-4-基)脲

2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苄腈26a的制备(流程13)

将2-氟-4-(三氟甲基)-苄腈(0.5mL,3.59mmol)分小批加入到NaH 60%(4mol eq)的异丙醇(10mL)混合物中。将反应混合物在50°C下加热过 夜。蒸馏溶剂并将水加入到残余物中。将水溶液用EtOAc萃取(3x25mL) 并将有机相减压蒸发以得到白色固体(0.84g,定量收率)。¹HNMR(DMSO, 200MHz)δ1.23(s,3H),1.34(s,3H),4.99(m,1H),7.44(m,2H),8.01(d, 1H,J=8)。

[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲胺27a的制备

将腈26a(0.84g,3.66mmol)分小批加入到LiAlH₄(0.28g,2mol eq)的 在0°C下搅拌着的Et₂O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过 夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的固体过滤，用Et₂O 洗涤并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干得到黄色油状的 27a(0.80g,3.64mmol,96%收率)。

1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基) 脲的制备

向27a(0.85g,3.6mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 1.24g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水 相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (浅黄色油，1.25g，定量收率)。将得到的油状物(0.59g)溶于DMF(20mL) 并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.21g)，然后将得到的混合物在100°C下加热 过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100%EtOAc)得到白色结晶 固体状产物(0.15g,0.4mmol,36%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.29 (s,3H),1.32(s,3H),4.32(d,2H,J=6),4.79(m,1H),6.60(m,2H),6.79-6.96 (m,2H),7.28(d,2H),7.46(d,1H,J=6),8.37(s,1H),10.0(bs,1H),10.60(bs, 1H)。[M⁺¹]409.1(C₁₉H₁₉F₃N₄O₃的计算值408.37)。

实施例68:1-[[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢 苯并咪唑-4-基)脲

2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈28a的制备(流程14)

将2-氯-6-三氟甲基-烟腈(0.5g,2.4mmol)分小批加入到NaH 60%(4 mol eq)的异丙醇(20mL)混合物中。将反应混合物在50°C下加热过夜。蒸 发溶剂并将水加入到残余物中。将水溶液用EtOAc萃取(3x25mL)并将有 机相减压蒸发得到黄色固体(0.45g,82%收率,1.96mmol)。¹HNMR(DMSO, 200MHz)δ1.35(s,3H),1.38(s,3H),5.33(m,1H),7.55(d,1H,J=6),8.26 (d,1H,J=6)。

[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺29a的制备

将腈28a(0.45g,1.96mmol)分小批加入到LiAlH₄(0.15g,2mol eq)的 在0°C下搅拌着的Et₂O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过 夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的固体过滤，用Et₂O 洗涤并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干得到黄色油状的 29a(0.42g,1.79mmol,94%收率)，其未经进一步纯化直接使用。

1-[[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑 -4-基)脲的制备

向29a(0.42g,1.8mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 0.61g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水 相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (浅黄色油,0.52g,定量收率)。将得到的油状物(0.25g)溶于DMF(15mL) 并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.09g)，然后将得到的混合物在100°C下加热 过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100% EtOAc)得到浅黄色固 体状产物(0.08g,0.4mmol,27%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.33(s, 3H),1.36(s,3H),4.28(d,2H,J=6),5.28(m,1H),6.64(m,2H),6.87-6.93(m, 2H),7.46(d,1H,J=8),7.78(d,1H),8.41(s,1H),9.99(bs,1H),10.62(bs, 1H)。[M⁺¹]409.7(C₁₈H₁₈F₃N₅O₃的计算值409.36)。

实施例69:1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二 氢苯并咪唑-4-基)脲

2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈28d的制备(流程14)

向2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(0.8g,3.8mmol)中加入六甲基磷酰胺(6mol eq,4.16mL)并将混合物在150°C下加热48小时。将反应混合物在室温下 冷却，加入水和盐水并将混合物用EtOAc萃取(4x35mL)。将合并的有机 相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到黄色油状的28d(1.01g,定量收率)。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.33(s,3H),1.38(s,3H),7.41(d,1H,J=6), 7.55(d,1H,J=6)。

3-(氨基甲基)-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺29d的制备

将腈28d(1g,4.6mmol)分小批加入到LiAlH₄(0.5g,2mol eq)的在0°C 下搅拌着的Et₂O(30mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通 过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的固体过滤，用Et₂O洗涤 并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干，得到黄色油状的29d (0.78g,3.5mmol,76%收率)，其未经进一步纯化直接使用。

1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪 唑-4-基)脲的制备

向29d(0.78g,3.5mmol)的THF(35mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 1.21g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水 相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (浅橙色油,定量收率)。将得到的油状物(0.7g,2.4mmol)溶于DMF(30mL) 并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.26g)，然后将得到的混合物在100°C下加热 过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(9.5:0.5EtOAc:MeOH)，得 到浅黄色固体状产物(0.08g,0.2mmol,20%收率)。¹HNMR(DMSO,400 MHz)δ2.84(s,6H),4.38(d,2H,J=6),6.60(dd,1H),6.79(m,2H),6.99(m, 1H),7.37(d,1H,J=6),7.84(d,1H,J=8),8.37(s,1H),10.0(bs,1H),10.60 (bs,1H)。[M⁺¹]394.9(C₁₇H₁₇F₃N₆O₂的计算值394.35)。

实施例70:1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲

向4-叔丁基苄基胺(2mL,11.36mmol)的THF(30mL)溶液中加入 CDI(2.1mol eq,3.86g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发, 加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥 并减压蒸发(浅黄色油,定量收率)。将得到的油状物(1.6g,6.2mmol)溶于 DMF(25mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.74g)，然后将得到的混合物在 100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过用MeOH结晶而纯化, 得到白色固体状产物(0.54g,1.59mmol,26%收率)。¹HNMR(DMSO,400 MHz)δ1.26(s,9H),4.28(d,2H,J=6),6.34(dd,1H),6.36(t,1H),6.83-6.91 (m,2H),7.26(d,2H,J=8),7.37(d,2H,J=8),8.20(s,1H9,9.89(bs,1H), 10.61(bs,1H)。[M⁺¹]338.82(C₁₉H₂₂N₄O₂的计算值338.40)。

实施例71:1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲 基)-3-吡啶基]甲基]脲

2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-吡啶-3-甲腈28f的制备(流程14)

向2-氯-6-三氟甲基-烟腈(0.5g,2.42mmol)的无水EtOH(20mL)溶液 中加入哌啶(4mol eq,1mL)并将混合物在90°C下加热3小时。将混合物 浓缩，加入水并将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相干燥 并蒸发至干，得到浅黄色油状的2-(1-哌啶基)-6-三氟甲基)-吡啶-3-甲腈 (0.67g,定量收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ3.33(m,4H),3.56(m,4H), 7.25(d,1H),7.36(d,1H,J=6)。

2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-3-氨基甲基-吡啶29f的制备

将溶于Et₂O(20mL)的腈28f(0.67g,2.66mmol)分小批加入LiAlH₄(0.202g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et₂O(25mL)混合物中。然后将混合 物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的 固体过滤，用Et₂O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至 干，得到黄色油状的29f(0.48g,1.85mmol,69%收率)，其未经进一步纯化 直接使用。

1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)-3-[[2-哌啶基-1-基-6-(三氟甲基)-3-吡啶 基]甲基]脲的制备

向29f(0.48g,1.85mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 0.63g)并将混合物加热5小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用 EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发。将得 到的油状物(0.78g,定量收率)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.26g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将 残余物通过色谱纯化(9.5:0.5EtoAc:MeOH)，得到浅黄色固体状产物(0.14g, 0.32mmol,15%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.63(m,6H),3.09(m, 4H),4.36(d,2H,J=6),6.61(d,1H,J=8),6.84(t,2H),6.95(d,1H,J=6),7.42 (d,1H,J=8),7.87(d,1H,J=6),8.37(s,1H),10.01(bs,1H),10.59(bs,1H)。 [M⁺¹]434.91(C₂₀H₂₁F₃N₆O₂的计算值434.41)。

实施例72:1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2- 氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲。

2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈28b的制备(流程14)

向N,N-二甲基氨基乙醇(25mL)中在0°C下分小批加入NaH 60%(4 mol eq,0.465g,11.62mmol)，10分钟后缓慢加入2-氯-6-三氟甲基-烟腈 (0.6g,2.90mmol)。将混合物在65°C下加热4小时。然后减压除去溶剂, 加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用盐水洗涤， 用Na₂SO₄干燥并减压蒸发，得到浅黄色油(0.69g,2.66mmol,92%收率)， 其未经进一步纯化直接使用。

2-[[3-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-N,N-二甲基-乙胺29b的制备

将腈28b(2.66mmol)溶于无水EtOH(30mL)，加入C/Pd 10%(0.25 mg)并将混合物在70psi下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将 滤液减压蒸发，得到棕色油状的29b(0.6g,2.28mmol,86%收率)。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ2.20(s,6H),2.65(t,2H),3.23(m,2H),4.01(m,2H), 7.60(d,1H),7.99(bs,2H),8.38(d,1H,J=8)。

1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二 氢苯并咪唑-4-基)脲的制备

向29b(0.6g,2.28mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 0.78g)并将混合物在70°C下加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将 水相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (黄色油,0.72g,88%收率)。将得到的油状物溶于DMF(20mL)并加入二环 胺1a(0.8mol eq,0.24g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压 除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(8:2EtOAc:MeOH)，得到浅黄色固体状 产物(0.088g,0.158mmol,10%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ2.27(s, 6H),2.73(t,2H),4.25(d,2H,J=6),4.46(t,2H),6.60(d,1H),6.83(m,2H), 7.01(d,1H),7.43(d,1H),7.80(d,1H),8.60(s,1H),10.02(bs,1H),10.62(bs, 1H)。[M⁺¹]439.02(C₁₉H₂₁F₃N₆O₃的计算值438.40)。

实施例73:1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代 -1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲(流程13)

2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苄腈26b的制备

向在0°C下冷却的N,N-二甲基氨基乙醇(15mL)中加入NaH 60% (1.15g,4mol eq)，然后加入2-氟-4-三氟甲基-苄腈(1mL,7.18mmol)。将混 合物在60°C下加热4小时，然后减压除去溶剂并将水加入到残余物中。将 水相用EtOAc萃取(3x30mL)，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到浅 黄色油状的26b(2.1g,定量收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.21(s, 3H),1.31(s,3H),2.21(t,2H,J=8),2.48(t,2H,J=8),6.54(dd,1H,J=2),6.82 (m,2H)。

2-[2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺27b的制备

将溶于Et₂O(20mL)的腈26b(2.15g,8.33mmol)分小批加入LiAlH₄(0.63g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et₂O(25mL)混合物中。然后将混合物 在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的固 体过滤，用Et₂O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干， 得到黄色油状的27b(1.48g,5.64mmol,67%收率)，其未经进一步纯化直接 使用。

1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯 并咪唑-4-基)脲的制备

向27b(1.48g,5.64mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 1.92g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水 相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (浅黄色油,1.91g,95%收率)。将得到的油状物(0.95g,2.68mmol)溶于DMF (20mL)并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.32g)，然后将得到的混合物在100°C 下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(8:2EtOAc:MeOH)， 得到白色固体状产物(0.17g,20%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ2.24 (s,6H),2.68(t,2H,J=6),4.19(t,2H,J=6),4.32(d,2H,J=6),6.60(m,2H), 6.67(t,1H),6.93(d,1H,J=4),7.28(m,2H),7.43(d,1H),8.40(s,1H),9.98 (s,1H),10.60(s,1H)。[M⁺¹]438.01(C₂₀H₂₂F₃N₅O₃的计算值437.42)。

实施例74:1-[(4-叔丁基-2-氯-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基) 脲

4-叔丁基-2-氯-苄腈9的制备(多步反应)(流程4)

-向4-叔丁基乙酰苯胺7(5g,26.1mmol)的DMF(30mL)溶液中在0°C 下加入NCS(1.5mol eq,5.23g)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将 形成的固体滤出，得到浅黄色固体状的8(定量收率，5.8g)。

-将乙酰基8通过用20%HCl水溶液处理过夜而脱保护，得到红色油状 的苯胺衍生物(75%收率)。

-将8的苯胺衍生物(5g,5.43mmol)溶于10:6HOAc:水(35mL)。向该 溶液中加入浓H₂SO₄(4.5mL)并将该溶液在10°C下冷却并用NaNO₂(2.1g, 1.1mol eq)的水(5mL)溶液处理。加入完成后，将反应混合物在10°C下搅 拌1小时。在该时间内将四-丁基氰化铵(36.4g,5mol eq)的水(25mL)溶液加 入到冷的搅拌着的CuSO₄x5H₂O(8.2g,1.2mol eq)的水(25mL)溶液中。向 该混合物中加入NaHCO₃(18.15g)和甲苯(50mL)并将形成的混合物在55°C 下加热以溶解所形成的固体。在N₂下于55°C下向该溶液中滴加重氮盐溶 液。将反应混合物在55°C下保持30分钟。然后冷却并用甲苯萃取三次。将 合并的有机萃取液用1N NaOH和盐水洗涤，然后干燥并蒸发至干，得到红 棕色油，将其通过色谱纯化(9.5:0.5石油醚:EtOAc)，得到红色油状的腈9 (2.2g,43%收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.28(s,9H),7.54(dd,1H, J=2),7.71(d,1H,J=2),7.96(d,1H,J=8)。

(4-叔丁基-2-氯-苯基)-甲胺11c的制备

将溶于Et₂O(30mL)的腈9(0.97g,4mmol)分小批加入LiAlH₄(0.3g, 2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et₂O(25mL)混合物中。然后将混合物在室 温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的固体过 滤，用Et₂O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干，得 到橙色油状的11c(1g,定量收率)，其未经进一步纯化直接使用。

1-[(4-叔丁基-2-氯-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基)脲的制备

向11c(1g,4.6mmol)的THF(40mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,1.4 g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用 EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发(红色油, 1.36g,98%收率)。将得到的油状物(1.36g,3.99mmol)溶于DMF(20mL) 并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.47g)，然后将得到的混合物在100°C下加热 过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100%EtOAc)，得到白色固 体状产物(0.29g,21%收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.26(s,9H),4.35 (d,2H,J=6),6.64(d,1H,J=8),6.87(m,3H),7.40(m,3H),8.31(s,1H),9.94 (bs,1H),10.59(bs,1H)。[M⁺¹]373.05(C₁₉H₂₁ClN₄O₂的计算值372.85)。 实施例75:1-[(4-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并 咪唑-4-基)脲

4-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苄腈10a的制备(多步反应)(流程4)

将腈9(2.2g,11.3mmol)在不锈钢高压容器中与吡咯烷(3.75mL,4 mol eq)一起在200°C下加热12小时。将反应混合物浓缩，加入水和盐水 并将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干， 得到红色油状的10a(2.6g,定量收率)，其未经进一步纯化直接用于下一步 骤。

(4-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲胺11a的制备

将溶于Et₂O(30mL)的腈10a(2.6g,11.4mmol)分小批加入到LiAlH₄(0.87g,2mol eq)的在0°C下搅拌着的Et₂O(25mL)混合物中。然后将混合 物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的 固体过滤，用Et₂O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至 干，得到橙色油状的11a(2.7g,定量收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ 1.25(s,9H),1.82(m,4H),2.49(m,4H),3.09(m,2H),3.67(m,2H),6.86(dd, 1H),7.35(m,2H)。

1-[(4-叔丁基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-4-基) 脲的制备

向11a(2.7g,11.6mmol)的THF(40mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 3.96g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水 相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发(红 色油,3.6g,95%收率)。将得到的油状物(1.8g,5.52mmol)溶于DMF(20mL) 并加入二环胺1a(0.8mol eq,0.65g)，然后将得到的混合物在100°C下加热 过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100% EtOAc)，得到白色固 体状产物(0.17g,20%收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.26(s,9H),1.88 (m,4H),3.13(m,4H),4.31(d,2H,J=6),6.52(bt,1H),6.59(d,1H,J=8), 6.93(m,4H),7.19(d,1H,J=8),8.26(s,1H),9.93(bs,1H),10.59(bs,1H)。 [M⁺¹]408.03(C₂₃H₂₉N₅O₂的计算值407.51)。

实施例76:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲 基]脲

1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基]脲的制 备

向[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲胺(0.48g,2.91mmol)的THF(20mL)溶液 中加入CDI(2.1mol eq,0.99g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合 物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用 Na₂SO₄干燥并减压蒸发(黄色油,1.68g,定量收率)。将得到的油状物溶于 DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.57g)，然后将得到的混合物在 100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过用MeOH/EtOAc混合物 结晶纯化，得到浅黄色固体状产物(0.088g,10%收率)。¹HNMR(DMSO,400 MHz)δ4.37(d,2H,J=6),4.60(s,2H),6.46(m,2H),6.77(t,1H,J=8),7.16 (m,1H),7.37(t,1H),7.72(dd,1H,J=2),8.16(s,1H),10.64(bs,1H)。

实施例77:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲 基]脲

向3-氨基甲基-6-三氟甲基吡啶(1g,4.7mmol)的THF(30mL)溶液中 加入CDI(2.1mol eq)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发， 加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥 并减压蒸发。将得到的油状物(0.8g,2.96mmol)溶于DMF(20mL)并加入二 环胺1f(0.8mol eq,0.47g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减 压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(100%EtOAc)，得到浅黄色固体状产 物(0.37g,42%收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.39(d,2H,J=6),4.61(s, 2H),6.46(dd,1H,J=2),6.81(t,1H,J=8),7.43(t,1H),7.68(dd,1H,J=2), 7.90(m,2H),8.18(s,1H),8.69(s,1H),10.66(s,1H)。[M⁺¹]355.88 (C₁₅H₁₃F₃N₃O₃的计算值355.27)。

实施例78:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[2-(1-哌啶基)-6-(三氟甲 基)-3-吡啶基]甲基]脲(流程14)

向29f(0.48g,1.85mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 0.63g)并将混合物加热5小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用 EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发。将得 到的油状物(0.78g,定量收率)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.23g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将 残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)，得到浅黄色固体状产物(0.067g, 13%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.62(m,6H),3.09(m,4H),4.33(d, 2H,J=6),4.62(s,2H),6.46(dd,1H,J=2),6.81(t,1H,J=8),7.42(bt,1H), 4.46(d,1H,J=8),7.74(m,2H),8.20(s,1H),10.66(s,1H)。[M⁺¹]450.02 (C₂₁H₂₂F₃N₅O₃的计算值449.43)。

实施例79:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-(对-甲苯基甲基)脲

向4-甲基苄基胺(1.5mL,11.8mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI (2.1mol eq,3.8g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加 入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并 减压蒸发得到白色固体(11.78mmol,2.53g,定量收率)。将得到的固体(0.83 g,3.88mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.62g)，然后 将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过用热 MeOH结晶纯化，得到浅黄色固体状产物(0.078g,8%收率)。¹HNMR (DMSO,200MHz)δ2.27(s,3H),4.24(d,2H,J=6),4.59(s,2H),6.28(t,1H), 4.47(dd,1H),6.80(t,1H,J=8),7.11-7.21(m,4H),7.77(dd,1H,J=2),8.07(s, 1H),10.63(bs,1H)。[M⁺¹]311.99(C₁₇H₁₇N₃O₃的计算值311.34)。

实施例80:1-[[6-甲基-2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并 嗪-8-基)脲(流程16)

向33b(1.06g,5.18mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 1.76g)并将混合物加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用 EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发得到油 状物(1.04g,3.36mmol)。将一份(0.5g,1.67mmol)溶于DMF(20mL)并加 入二环胺1f(0.8mol eq,0.25g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。 减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)得到白色固体 状产物(0.13g,28%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.63(m,6H),2.48 (s,3H),2.94(m,4H),4.24(d,2H,J=6),4.61(s,2H),6.45(dd,1H,J=2),6.83 (m,2H),7.21(bt,1H),7.48(d,1H,J=8),7.76(dd,1H,J=2),8.12(s,1H), 10.65(s,1H)。[M⁺¹]396.03(C₂₁H₂₅N₅O₃的计算值395.45)。

实施例81:1-[[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并 嗪-8-基)脲(流程13)

向27a(0.85g,3.6mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 1.24g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水 相用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (浅黄色油,1.25g,定量收率)。将得到的油状物(0.6g,1.82mmol)溶于DMF (20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.29g)，然后将得到的混合物在100°C 下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)， 得到白色固体状产物(0.121g,0.29mmol,16%收率)。¹HNMR(DMSO,400 MHz)δ1.29(s,3H),1.32(s,3H),4.28(d,2H,J=6),4.62(s,2H),4.79(m, 1H),6.49(dd,1H,J=2),6.80(t,1H,J=8),7.25(m,4H),7.71(dd,1H),8.21 (s,1H),10.65(s,1H)。[M⁺¹]423.97(C₂₀H₂₀F₃N₃O₄的计算值423.38)。

实施例82:1-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯 并嗪-8-基)脲(流程14)

2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈28c的制备

向2-氯-6-三氟甲基-烟腈(0.5g,2.4mmol)的甲醇(30mL)溶液中分小批 加入甲醇钠(2mol eq,0.26g)。将反应混合物在60°C下加热过夜。减压蒸 发溶剂并将水加入到残余物中。将水溶液用EtOAc萃取(3x25mL)并将有 机相减压蒸发，得到浅黄色油状的28c(0.48g,2.33mmol,97%收率)。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.04(s,3H),7.71(d,1H,J=6),8.59(d,1H, J=6)。

[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺29c的制备

将腈28c(0.48g,2.33mmol)溶于MeOH(30mL)并向该溶液中加入Pd/C 10%(0.3g)。将混合物在70psi下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过 滤，将滤液减压蒸发得到黄色油状的29c(0.38g,1.84mmol,79%收率)，其 未经进一步纯化直接使用。

1-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基) 脲的制备

向29c(0.38g,1.84mmol)的THF(15mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 0.63g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水 相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发(黄 色油,0.62g,定量收率)。将得到的油状物溶于DMF(20mL)并加入二环胺 1f(0.8mol eq,0.21g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去 溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)，得到白色固体状产物 (0.1g,14%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ3.96(s,3H),4.29(d,2H, J=6),4.62(s,2H),6.46(dd,1H,J=2),6.80(t,1H,J=8),7.34(bt,1H),7.51(d, 1H,J=8),7.72(m,2H),8.24(s,1H),10.66(s,1H)。[M⁺¹]396.99 (C₁₇H₁₅F₃N₄O₄的计算值396.32)。

实施例83:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲 基]脲

向三光气(0.07g,0.37mol eq)的无水CH₂Cl₂(10mL)溶液中缓慢加入 溶于CH₂Cl₂(10mL)的胺1f(0.2g,1mmol)和DIEA(2.2mol eq,0.4mL)。 加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后一次性加入溶于 CH₂Cl₂(10mL)的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(1mol eq,0.18g)和DIEA (2.2mol eq,0.4mL)。将得到的混合物在室温下搅拌12小时。减压除去溶 剂，加入水并将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机相用硫酸 钠干燥并蒸发至干。将残余物通过用EtOAc结晶进行纯化，得到黄色固体 状产物(0.132g,37%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ4.47(d,2H,J=6), 4.63(s,2H),6.46(dd,1H,J=2),6.80(t,1H,J=8),7.57m,2H),7.72(dd,1H, J=2),8.18(dd,1H,J=2),8.22(s,1H),8.90(m,1H),10.66(s,1H)。[M⁺¹] 366.94(C₁₆H₁₃F₃N₄O₃的计算值366.29)。

实施例84:1-[(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8- 基)脲(流程15)

2-异丙氧基-4-甲基-苄腈30a的制备

将2-氟-4-甲基-苄腈(0.8g,3.99mmol)分小批加入到NaH 60%(4mol eq,0.61g)的异丙醇(30mL)混合物中。将反应混合物在50°C下加热过夜。 蒸发溶剂并将水加入到残余物中。将水溶液用EtOAc萃取(3x25mL)并将 有机相减压蒸发，得到易潮解的白色固体状的30a(1.09g,6.22mmol)。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.21(s,3H),1.28(s,3H),2.10(s,3H),4.89(m, 1H),7.41(d,1H),7.55(s,1H),7.89(m,1H)。

[2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲胺31a的制备

将腈30a(1.09g,6.22mmol)分小批加入到LiAlH₄(0.47g,2mol eq)的在 0°C下搅拌着的Et₂O(40mL)混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。 通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的固体过滤，用Et₂O洗涤 并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干得到黄色油状的31a (0.95g,85%收率)，其未经进一步纯化直接使用。

1-[(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲的制 备

向31a(0.95g,5.20mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 1.80g)并将混合物在70°C下加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将 水相用EtOAc萃取(3x35mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (黄色油,1.4g,97%收率)。将得到的油状物(0.7g,2.56mmol)溶于DMF(20 mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.24g)，然后将得到的混合物在100°C下 加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)得到 白色固体状产物(0.104g,24%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.26(s, 3H),1.29(s,3H),2.26(s,3H),4.18(d,2H,J=6),4.60(m,3H),6.44(dd,1H), 6.76(m,2H),6.99(m,3H),7.76(dd,1H),8.13(s,1H),10.64(s,1H)。[M⁺¹] 370.00(C₂₀H₂₃N₃O₄的计算值369.41)。

实施例85:1-[(2-异丙氧基-6-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程16)

2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-3-甲腈32a的制备

将2-氯-6-甲基-烟腈(0.8g,5.2mmol)分小批加入到NaH 60%(4mol eq, 0.8g)的异丙醇(30mL)混合物中。将反应混合物在50°C下加热过夜。蒸发 溶剂并将水加入到残余物中。将水溶液用EtOAc萃取(3x30mL)并将有机 相减压蒸发，得到浅黄色易潮解的固体状的32a(1.25g,定量收率)。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.24(s,3H),1.32(s,3H),2.25(s,3H),5.02(m, 1H),7.31(d,1H),7.69(m,1H)。

[2-异丙氧基-6-甲基-3-吡啶基]甲胺33a的制备

将溶于Et₂O(20mL)和THF(10mL)的腈32a(1.25g,7.12mmol)分小批 加入到在0°C下搅拌着的LiAlH₄(0.54g,2mol eq)的Et₂O(50mL)混合物中。 然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄， 将形成的固体过滤，用Et₂O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并 蒸发至干，得到黄色油状的33a(1.14g,6.35mmol,89%收率)，其未经进一 步纯化直接使用。

1-[(2-异丙氧基-6-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲 的制备

向33a(1.14g,6.35mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 2.16g)并将混合物在70°C下加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将 水相用EtOAc萃取(3x35mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (黄色油,1.61g,93%收率)。将得到的油状物(0.34g,1.25mmol)溶于DMF (20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.20g)，然后将得到的混合物在100°C 下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)， 得到白色固体状产物(0.07g,21%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ1.28 (s,3H),1.31(s,3H),2.34(s,3H),4.14(d,2H,J=6),4.60(s,2H),5.25(m, 1H),6.48(dd,1H),6.77(m,2H),7.11(t,1H),7.44(d,1H,J=8),7.71(dd, 1H),8.16(s,1H),10.64(bs,1H)。[M⁺¹]370.95(C₁₉H₂₂N₄O₄的计算值 370.40)。

实施例86:1-[[2-二甲基氨基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3-氧代 -4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程14)

向29d(0.78g,3.5mmol)的THF(35mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 1.21g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水 相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (浅橙色油,定量收率)。将得到的油状物(0.46g)溶于DMF(25mL)并加入二 环胺1f(0.8mol eq,0.2g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减 压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(7:3EtOAc:石油醚)得到浅黄色固体 状产物(0.12g,21%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ2.84(s,6H),4.36(d, 2H,J=6),4.62(s,2H),6.49(dd,1H),6.80(t,1H),7.36(m,2H),7.73(m,2H), 8.20(s,1H),10.66(bs,1H)。[M⁺¹]410.02(C₁₈H₁₈F₃N₅O₃的计算值409.36)。

实施例87:1-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)-3-[[2-吡咯烷-1-基-6-(三氟甲 基)-3-吡啶基]甲基]脲(流程14)

向2-(1-吡咯烷基)-6-(三氟甲基)-3-氨基甲基-吡啶29e(0.58g,2.3 mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.77g)并将混合物加热 5小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x20mL)。 将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发。将得到的油状物(0.51g,1.52 mmol)溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.20g)，然后将得到 的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1 EtOAc:石油醚)得到白色固体状产物(0.12g,24%收率)。¹HNMR(DMSO, 400MHz)δ1.89(m,4H),3.56(m,4H),4.41(d,2H,J=6),4.618s,2H),6.46 (dd,1H,J=2),6.80(t,1H,J=8),7.12(d,1H,J=8),7.25(t,1H),7.70(m,2H), 8.17(bs,1H),10.66(bs,1H)。[M⁺¹]436.03(C₂₀H₂₀F₃N₅O₃的计算值435.40)。

实施例88:1-[[2-(咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并 嗪-8-基)脲

2-咪唑-1-基-4-(三氟甲基)苄腈的制备

向NaH 60%(0.09g,3.97mmol)的DMF(20mL)悬浮液中在0°C下一次 性加入1H-咪唑(2.5mol eq,0.61g)。10分钟后加入2-氯-4-(三氟甲基)-苄腈 (0.5mL,3.61mmol)并将反应混合物在100°C下加热2小时。将反应液在室 温下冷却，加入水并将水溶液用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机相用 硫酸钠干燥并蒸发至干，得到黄色油状的2-咪唑-1-基-4-(三氟甲基)苄腈 (0.63g,73%收率)，其未经进一步纯化直接使用。

[2-(咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)]苯甲胺的制备

将溶于Et₂O(20mL)的上述腈(0.63g,2.66mmol)分小批加入在0°C下 搅拌着的LiAlH₄(0.202g,2mol eq)的Et₂O(20mL)混合物中。然后将混合物 在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的固 体过滤，用Et₂O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干， 得到橙色油状的[2-(咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)]苯甲胺(0.53g,83%收率)。 ¹HNMR(DMSO,200MHz)δ4.32(bs,2H),7.23(s,1H),7.89(s,1H),8.21 (d,1H,J=8),8.41(m,1H),8.94(dd,1H,J=2)。

1-[[2-咪唑-1-基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基) 脲的制备

向[2-(咪唑-1-基)-4-三氟甲基)]苯甲胺(0.53g,2.2mmol)的THF(35mL) 溶液中加入CDI(2.1mol eq,0.75g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反 应混合物蒸发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机 相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发(浅橙色油,定量收率)。将得到的油状物 (0.51g,1.52mmol))溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.2g)， 然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过 色谱纯化(100%EtOAc)得到白色固体状产物(0.14g,28%收率)。¹HNMR (DMSO,400MHz)δ4.20(d,2H,J=6),4.62(s,2H),6.46(dd,1H,J=2),6.79 (t,1H,J=8),7.15(s,1H),7.38(t,1H),7.55(s,1H),7.69(m,3H),7.87(m, 2H),8.20(bs,1H),10.66(bs,1H)。[M⁺¹]432.01(C₂₀H₁₆F₃N₅O₃的计算值 431.37)。

实施例89:1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲

向4-叔丁基苄基胺(2mL,11.36mmol)的THF(30mL)溶液中加入 CDI(2.1mol eq,3.86g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸 发，加入水并将水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发(浅黄色油,定量收率)。将得到的油状物(0.58g,2.28mmol) 溶于DMF(20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.30g)，然后将得到的混合 物在100°C下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1 EtOAc:石油醚)得到白色固体状产物(0.17g,27%收率)。¹HNMR(DMSO, 400MHz)δ1.26(s,9H),4.24(d,2H,J=6),4.60(s,2H),4.45(dd,1H,J=2), 6.81(t,1H,J=10),7.18(d,2H,J=8),7.36(d,2H,J=8),7.76(dd,1H),8.06 (bs,1H),10.64(bs,1H)。[M⁺¹]353.98(C₂₀H₂₃N₃O₃的计算值353.41)。

实施例90:1-[(4-甲基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪 -8-基)脲(流程15)

4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-苄腈30b的制备(流程15)

向2-氟-4-甲基-苄腈(1.5g,11.1mmol)中加入吡咯烷(3.67mL,4mol eq) 并将混合物在90°C下加热过夜。将混合物浓缩，加入水并将混合物用EtOAc 萃取(3x30mL)。将合并的有机相干燥并蒸发至干，得到浅黄色结晶状的30b (2.03g,98%收率)。¹HNMR(DMSO,200MHz)δ1.21(m,4H),2.10(m,4H), 3.89(s,3H),7.31(d,1H),7.45(s,1H),7.79(m,1H)。

(4-甲基-2-吡咯烷-1-基-苯基)-甲胺31b的制备

将溶于Et₂O(25mL)的腈30b(2.03g,10.9mmol)分小批加入到在0°C 下搅拌着的LiAlH₄(0.83g,2mol eq)的Et₂O(30mL)混合物中。然后将混合 物在室温下搅拌过夜。通过在0°C下加入水分解过量的LiAlH₄，将形成的 固体过滤，用Et₂O洗涤并将滤液分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发至干， 得到浅黄色油状的31b(2.12,定量收率)，其未经进一步纯化直接使用。

1-[(4-甲基-2-吡咯烷-1-基-苯基)甲基]-3-(3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲的 制备

向31b(2.1g,11mmol)的THF(50mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 3.79g)并将混合物加热5小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用 EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发得到浅 黄色油(3.5g)。将该油状物的一部分(0.7g,2.46mmol)溶于DMF(20mL)并 加入二环胺1f(0.8mol eq,0.25g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过 夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(1:1EtOAc:石油醚)，得到浅黄 色固体状产物(0.30g,0.78mmol,31%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ 1.87(m,4H),2.23(s,3H),3.10(m,4H),4.26(d,2H,J=6),4.60(s,2H),6.44 (dd,1H),6.76(m,3H),7.1(d,2H),7.74(dd,1H),8.13(s,1H),10.64(bs, 1H)。

实施例91:1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3-(3- 氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程14)

向29b(1.21g,4.6mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 1.6g)并将混合物在70°C下加热6小时。将反应混合物蒸发，加入水并将 水相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (黄色油,1.17g,71%收率)。将得到的油状物溶于DMF(20mL)并加入二环 胺1a(0.8mol eq,0.35g)，然后将得到的混合物在100°C下加热过夜。减压 除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(8:2EtOAc:MeOH)，得到浅黄色固体状 产物(0.23g,24%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ2.33(s,6H),2.83(t, 2H),4.30(d,2H,J=6),4.45(t,2H,J=6),4.61(s,2H),6.46(dd,1H),6.80(t, 1H,J=8),7.36(t,1H),7.47(d,1H,J=8),7.76(m,2H),8.25(s,1H),10.67(bs, 1H)。[M⁺¹]454.02(C₂₀H₂₂F₃N₅O₄的计算值453.41)。

实施例92:1-[[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3-氧代 -4H-1,4-苯并嗪-8-基)脲(流程13)

向27b(1.48g,5.64mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.1mol eq, 1.92g)并将混合物在70°C下加热过夜。将反应混合物蒸发，加入水并将水 相用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压蒸发 (浅黄色油,1.91g,95%收率)。将得到的油状物(0.95g,2.68mmol)溶于DMF (20mL)并加入二环胺1f(0.8mol eq,0.35g)，然后将得到的混合物在100°C 下加热过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化(8:2EtOAc:MeOH)， 得到白色固体状产物(0.33g,35%收率)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ2.27 (s,6H),2.71(t,2H),4.20(t,2H),4.32(d,2H,J=6),4.62(s,2H),6.50(dd, 1H),6.80(t,1H),7.29(m,3H),7.40(d,1H),7.70(dd,1H),8.18(s,1H), 10.65(bs,1H)。[M⁺¹]452.91(C₂₁H₂₃F₃N₄O₄的计算值452.43)。

流程1

试剂:i)将胺2或有时还可以将胺1、1’或1”与三光气在AcOEt中在80°C 下反应4小时新制备的异氰酸酯，DMF,80°C,8小时

流程2

试剂:i)DCI,THF,回流,2或4小时;ii)H₂,C/Pd 10%,MeOH/THF,60psi, 过夜

流程3

试剂:i)DCI,AcOEt,rt;2小时;ii)H₂,C/Pd 10%,TEA,MeOH/DMF,60 psi,过夜

流程4

R=吡咯烷基(a);哌啶基(b);氯(c)。

试剂:(i)NCS,DMF,rt;(ii)HCl 20%,100°C,过夜;H₂SO₄98%,NaNO₂, 四丁基氰化铵,CH₃CO₂H:H₂O(10:6);(iii)胺，不锈钢高压容器,200°C,过 夜;(iv)LiAlH₄,Et₂O,过夜,rt。

流程5

试剂:i)K₂CO₃,溴乙酸乙酯,DMF,室温,24小时;ii)C/Pd 10%, CH₃OH/THF,60psi,过夜

流程6

试剂:i)K₂CO₃,溴乙酸乙酯,DMF,室温,2小时,80°C,过夜ii)C/Pd 10%,CH₃OH/THF,60psi,过夜

流程7

化合物2其中R2=CF₃,R3=H,n=1

试剂:i)R1,80°C,4小时;ii)LiAlH₄,二乙醚,室温,过夜

流程8

化合物2其中R2=Cl或CH₃,R3=H,n=1

试剂:i)R1,80°C,过夜;ii)LiAlH₄,二乙醚,室温,过夜

流程9

化合物2其中R1=R3=H,n=1

试剂:i)R2,100°C,36小时ii)LiAlH₄,二乙醚,室温,过夜

流程10

试剂:i)DEPC,THF,80°C,过夜

流程11

试剂:i)CDI,THF,回流;ii)DEPC,THF,回流,过夜;i’)EDCI,HOBT, DMF,室温,过夜;ii’)氯乙酰氯,TEA,4小时,室温,K₂CO₃,20小时,室温

流程12

试剂:i)TEA,三光气,DMF,室温,过夜

流程13

R=异丙氧基(a)、N,N’-二甲基氨基乙氧基(b)

试剂:i)异丙醇,NaH 60%,50°C;ii)LiAlH₄,二乙醚,室温,过夜

流程14

R=异丙氧基(a)、N,N-二甲基氨基乙氧基(b)、甲氧基(c)、N,N-二甲基氨基 (d)、吡咯烷基(e)、哌啶基(f)。

试剂:i)醇或胺(Ra-f),90°C;ii)LiAlH₄,二乙醚,室温,过夜或Pd/C 10%, 70psi。

流程15

R=异丙氧基(a)、吡咯烷基(b)、N,N’-二甲基氨基(c)

试剂:i)醇或胺(Ra-c),90°C或NaH 60%,50°C;ii)LiAlH₄,二乙醚,室温, 过夜

流程16

R=异丙氧基(a)、哌啶基(b)

试剂:i)醇或胺(Ra-b),90°C或NaH 60%,50°C;ii)LiAlH₄,二乙醚,室温, 过夜。

药理学

药物和试剂从所标明的公司购得：辣椒素、离子霉素、层粘连蛋白、 聚-L-赖氨酸、胶原酶、胰蛋白酶、L-谷氨酰胺、青霉素/链霉素、DMEM、 HBSS、小鼠-NGF-7S、ARA-C、HEPES、吐温80、完全弗氏佐剂(CFA) 和BSA(Sigma，意大利);FBS和HS(Gibco，意大利);Fura-2-AM-酯 (Vinci-Biochem，意大利)和甲基纤维素(Fluka，瑞士)。在100%DMSO中 制备辣椒素、Fura-2-AM-酯、离子霉素和所有待测化合物的储备液浓度 (10mM)。

培养的大鼠背根神经节中Ca²⁺荧光测定

将雄性SD大鼠(约50g，Charles River，意大利)末梢麻醉并断头处 死。取出背根神经节并置于冷的Hank’s平衡盐溶液(HBSS)中，然后转移 到胶原酶(2mg/ml)和胰蛋白酶(1mg/ml)中并于37°C放置35分钟。将神经 节置于冷的补充有10%胎牛血清、10%马血清、2mM L-谷氨酰胺、100 U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM中，通过一系列注射针头(由23G 降至25G)吹打若干次，将神经节分离成单个细胞。将培养基和神经节过滤 以除去碎片，向其中注满4ml DMEM培养基并离心(1100rpm，离心6 min)。将最终的细胞沉淀重新悬浮在DMEM培养基[补充有100ng/ml小 鼠神经生长因子(小鼠-NGF-7S)和胞嘧啶-β-D-阿糖胞苷游离碱(ARA-C) 2.5μM]。将细胞铺于涂敷聚-L-赖氨酸(8.3μM)和层粘连蛋白(5μM)的25 mm盖玻片上，在37°C于充有5%CO₂和空气的加湿培养箱中培养2天， 然后用Fura-2-AM-酯(5μM)在具有下列组成(mM)的Ca²⁺缓冲溶液中在 37°C下处理40分钟：CaCl₂ 1.4、KCl 5.4、MgSO₄ 0.4、NaCl 135、Ｄ-葡 萄糖5、HEPES 10，含BSA(0.1%)，pH 7.4。然后将细胞用Ca²⁺缓冲溶 液洗涤两次并转移到Nikon TE300倒置显微镜镜台上的槽中。将 Fura-2-AM-酯在340nM和380nM处激发，以通过用动态图象分析系统 (Laboratory Automation 2.0，RCS，佛罗伦萨，意大利)记录F₃₄₀/F₃₈₀比值 来指示相对[Ca²⁺]_i变化，并且在该实验开始前使细胞达到稳定的荧光(至少 10分钟)。用含有Fura-2-AM-酯和确定浓度的游离Ca²⁺的缓冲溶液制作校 正曲线。然后用该曲线将由F₃₄₀/F₃₈₀比值得到的数据转化成[Ca²⁺]_i(nM)。

所有在实施例中给出的化合物均以300nM的浓度测试对抗由30nM 辣椒素诱发的钙摄入。对于选择的分子，计算IC₅₀值。

大鼠中由CFA诱发的热痛觉过敏

该方法用于确定急性疼痛热阈值，其结合化学刺激和热刺激以测定疼 痛敏感性。使用重量100至250克的雄性SD大鼠(Charles River，意大利)。 抗痛觉过敏效果通过Hargreaves试验进行研究。将完全弗氏佐剂(CFA; Sigma，USA)用于诱导热痛觉过敏。CFA含有杀死的结核分枝杆菌，并且 被设计成可以提供用于刺激强的、持久性的免疫响应所需的持续抗原释放。 在Hargreaves试验过程中，该效果引起热诱导的后爪回缩响应潜伏期的缩 短。在口服施用拮抗剂30、60、120和180(如果需要的话，仅240分钟) 分钟后进行热刺激。在CFA-诱导的热痛觉过敏实验过程中，使用两种不 同的增溶方案:当选项带有氨基时，使用pH=2的HCl水溶液和2.5%吐温 80;将除此之外的其它分子悬浮在0.5% Methocel和2.5%吐温80中。将 化合物在CFA处理24小时后口服施用(30μmol/kg/10ml)给大鼠。将CFA 以固定的50μl剂量用微型注射器注射入大鼠后爪的趾面。

大鼠中由CFA诱导的触诱发痛

将重100至250g的雄性SD大鼠(Charles River，意大利)放入位于升高 的玻璃板上的干净塑料笼中放置30分钟，然后进行试验。这使得动物在试 验前适应其新环境。将完全弗氏佐剂(CFA，50μl)注射入右后爪的趾面。 用von Frey细丝(0.07至26g)进行触觉刺激。将所有拮抗剂均在施用CFA 22 小时之后口服给药。在施用化合物30、60、120、180、240、300和360分钟 后应用Von Frey细丝。通过利用之前所述的上下(up-down)方法计算von  Frey细丝的中位数50%(EG₅₀)阈值。将所有待测化合物悬浮在0.5% Methocel和2.5%吐温80中并在CFA处理24小时后通过管饲法口服施用(30 μmol/kg/10ml)给大鼠。将CFA以50μl的固定剂量用微型注射器注射入大鼠 后爪的趾面。

大鼠直肠温度测定

通过插入每只动物(雄性SD大鼠，Charles River，意大利，100至250g) 的直肠内约3cm深度的数字温度计测定体温。在施用待测物质或媒介物之 前测定体温的给药前值。基于给药前体温值，通过人工方法将动物分布在 各组中以得到基本相同的各组体温的平均值。将所有化合物溶于6% DMSO/6%吐温80，然后腹膜内施用(10μmol/Kg/5ml)给大鼠。

由CCI诱导的机械性痛觉过敏

将重250g的雄性SD大鼠(Charles River，意大利)用戊巴比妥钠(60 mg/kg，腹膜内(i.p.)，0.1ml/10g)麻醉，并且在解剖显微镜下，在大腿中 段并且接近神经的三根分叉部暴露右坐骨神经;以约0.5mm的间距绕着 该坐骨神经松散地系4个结(4/0铬丝，Ethicon)，直至它们在各自的后部引 起短时的抽动，注意保护上神经循环。将伪手术的动物(坐骨神经暴露但没 有结扎)用作对照。手术14天后，利用痛觉计(Ugo Basile，意大利， Randall-Selitto止痛装置)评价机械性痛觉过敏。用该装置在受影响的爪子 上产生机械力，将疼痛阈值定义为大鼠收回爪子时的力(g)(截止值为450 g)。在实际试验75和45分钟之前得到两个基线测量值。在第二次基线测 量之后，将动物随机分配入不同的治疗组。在口服施用化合物0、75、120、 165、210和300分钟后进行爪压力试验。将所有待测化合物通过管饲法口 服施用(30μmol/kg/10ml)给大鼠。

结果

培养的大鼠背根神经节神经元中的Ca²⁺荧光测定

在绝大多数(95%)的背根神经节神经元中，辣椒素(0.3μM)均引起 [Ca²⁺]增加，由此可确定这些背根神经节神经元为表达TRPV1的神经元。 将所有合成的衍生物均进行试验，并且所有衍生物都能够抑制钙的摄取， 并且多种化合物表现出大于80%的抑制作用，例如实施例1、3、4、5、6、 10、11、12、13、16、19、23、31、32、35、36、39、41、45、46、47、 48、51、53、67、68、69、70、71、74、75、78、80、81、82、86、87和 89的化合物。其中，衍生物例如实施例4、5、6、13、19、31、36、39、 45、46、47、48、51、52、53、67、70、71、74、75、78、80、81、86和 87的化合物显示为最有效的TRPV1拮抗剂，在300nM时表现出辣椒素 响应的完全消除(约100%)。

针对辣椒素诱导的[Ca²⁺]_i动员所计算出的实施例4、5、6、12、13、 31、46、47、48、51、73、75和78的化合物的IC₅₀值分别是4.07nM、1 nM、0.51nM、6nM、1.8nM、1.9nM、3nM、0.7nM、0.13nM、1.8、 0.1nM、0.84nM和0.61nM。

表1、2和3分别描述了所有在实施例中给出的式IA-C、ID-E和IF-H 化合物的钙试验数据。

表1

表2

表3

大鼠中由CFA诱导的热痛觉过敏

将更有效的拮抗剂以30μmol/kg口服给药。实施例51的化合物能够 抵消CFA的作用，产生30%的最大逆转活性。相反地，实施例5、12、13、 23、31、46、47、48、49的化合物产生持续的抗痛觉过敏效果，分别表现 出53%、65%、60%、46%、47%、50%、46%、45%和52%的逆转。

大鼠中由CFA诱导的触诱发痛

实施例5的化合物(30μmol/kg，口服)在处理后的长达240分钟内显著地 逆转了CFA诱导的触诱发痛(60%的逆转)，而相同剂量的实施例51的化合 物产生了61%的逆转，但显示持续时间较短。实施例12的化合物在处理后 的长达300分钟内产生了有统计学意义的抗痛觉过敏效果(62%的逆转)。实 施例49的化合物产生了72%的逆转。

大鼠直肠温度测定

除了诱导体温过低(-1.5°C)的实施例31的化合物和导致体温过高 (+0.8°C)的实施例46的化合物之外，没有任何效力较强的化合物会影响大 鼠的直肠体温。

由CCI诱导的机械性痛觉过敏

所有选择的化合物均表现出明显的抗痛觉过敏效果。具体地讲，实施 例1、5、6、31、13、46和49的化合物诱导了明显且持久的抗痛觉过敏活 性。此外，所有上述化合物在实验的最初2小时内产生了至少80%的痛觉 过敏的逆转。

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