N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺、其制备及其作为制备2-(吡唑-3＇-基氧基亚甲基)酰替苯胺的前体的用途

摘要

本发明涉及式I的N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺化合物，其中n为0、1、2或3，R

说明书

本发明涉及N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺以及制备这些化合 物的方法和中间体。本发明此外还涉及制备2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替 苯胺的方法，其中将N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺用作制备2-(吡 唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺的前体。

2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺的工业生产方法主要基于WO 96/01256中所述途径进行，该途径包括使2-硝基苄基卤和3-羟基吡唑反应 成相应的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)硝基苯。在随后的步骤中将后一化合物 的硝基衍生而得到相应的N-烷氧羰基-N-烷氧基苯胺衍生物，如为这类农 药的重要代表的唑菌胺酯(pyraclostrobine)。

制备2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺的更收敛性(convergent)的替 换方法描述于WO93/015046中。在其最后步骤中通过将N-甲氧羰基-N- 甲氧基-(2-溴甲基)苯胺与1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑偶联而将两个收敛性反 应序列合并。N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-溴甲基)苯胺又通过溴化相应甲苯衍 生物而制备。然而，该溴化相对呈非选择性的且伴随几个副反应如核溴化 和形成亚苄基二溴衍生物。为了避免副产物的过大比例，该反应必须在不 完全转化下骤灭，这得到包含原料、所需苄基溴、相应的亚苄基二溴和其 他副产物的混合物。该苄基溴化合物仅可通过柱层析与该混合物分离，这 对于按比例放大的合成并不是可行的方案。然而，将在溴化之后得到的粗 反应混合物直接引入该合成的最终步骤得到被上述和其他杂质污染的 2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺产物。发明人所进行的研究揭示该粗产 物也仅可通过复杂的方法提纯，这将妨碍成本有效的生产规模合成。

本发明的目的是提供一种适合生产2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯 胺的前体化合物，其可以有效地与1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑偶联并且可以 以高纯度容易地制备而在偶联应中避免不希望的副产物的形成。

该目的由通式I的N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺化合物以及 下文详细描述的其制备方法实现：

其中：

n为0、1、2或3，尤其是0，

R¹各自独立地选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基。

本发明提供了一种制备如本文所定义的通式I的2-氯甲基苯胺化合物 的方法，该方法包括下列步骤：

(a)使式II的苄基溴化合物与式III的仲胺反应：

其中n和R¹如对式I所定义，

X为NO₂或结构部分X¹，

R²和R³各自相互独立地选自C₁-C₆烷基、C₃-C₆链烯基、C₂-C₆烷氧基烷 基、C₃-C₈环烷基、苯基和苄基，其中后提到的2个基团的苯基结构部 分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C₁-C₄烷基和 C₁-C₄烷氧基的取代基，或者

R²和R³与它们所键合的氮原子一起形成未取代或取代的5、6或7员环， 该环除了氮外还可以含有另一杂原子O、S或N，

得到式IV的苄基胺化合物：

其中X、n、R¹、R²和R³如前文所定义，

(b)合适的话将其中X为NO₂的式IV的苄基胺化合物转化成其中X为结 构部分X¹的式IV的苄基胺化合物，以及

(c)使其中X为结构部分X¹的式IV的苄基胺化合物与式V的酰氯反应：

其中

R⁴选自C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₂-C₆链烯氧基、C₂-C₆卤代链 烯氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、 苄基、苯基和苄氧基，其中后提到的3个基团的苯基结构部分可以带有 或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基 的取代基，

得到式I的2-氯甲基苯胺化合物。

本发明方法和化合物具有几个优点。例如，一种本发明方法以高纯度 和良好产率提供式I的2-氯甲基苯胺，而不要求过度的提纯程序如柱层析。 这尤其已经通过将其中变量X为X¹的式IV的苄基胺化合物用作化合物I 的直接前体而实现，该化合物易于由式II的苄基溴化合物得到且可以通过 简单措施容易地提纯。本发明的特别益处是苄基胺IV可以以高纯度得到， 即使苄基溴起始化合物II含有大量杂质。因此，本发明方法提供了制备用 于制备下文所定义的式X的杀真菌活性2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯 胺化合物的纯原料的有效手段，从而在合成2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替 苯胺X的后期阶段避免了复杂提纯。根据本发明的另一方法，使式I的2- 氯甲基苯胺与下文所定义的式XI的1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑化合物有效偶 联，以高产率和优异选择性得到2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺X。

在本发明上下文中，以上位概念使用的术语定义如下：

前缀C_x-C_y表示特定情形下可能的碳原子数目。

术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其是氯或溴。

术语“C₁-C₄烷基”表示包含1-4个碳原子的线性或支化烷基，如甲基、 乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙 基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。

术语“C₁-C₆烷基”表示包含1-6个碳原子的线性或支化烷基。实例除 了对C₁-C₄烷基所述基团外还有戊基、己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1- 乙基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-甲基戊基、 2-甲基戊基、3-甲基戊基及其位置异构体。

术语“环烷基”表示具有3-6个(C₃-C₆环烷基)、3-8个(C₃-C₈环烷基) 或3-10个(C₃-C₁₀环烷基)碳环成员的单环饱和烃基，如环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基；

本文以及在C₁-C₄卤代烷氧基的卤代烷基单元中所用术语“C₁-C₄卤代 烷基”描述的是具有1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中这些基团的部 分或所有氢原子已经被卤原子替代。其实例是氯甲基、溴甲基、二氯甲基、 三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一 氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、 2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、 2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、1,1,1-三氟丙-2-基、3,3,3- 三氯丙-1-基、七氟异丙基、1-氯丁基、2-氯丁基、3-氯丁基、4-氯丁基、1- 氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基等。

术语“C₁-C₄烷氧基”表示经由氧原子与分子的其余部分键合的包含 1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基。C₁-C₄烷氧基的实例是甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、1-甲基丙氧基(仲丁 氧基)、2-甲基丙氧基(异丁氧基)和1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。

术语“C₁-C₄卤代烷氧基”描述的是经由氧原子与分子的其余部分键 合的包含1-4个碳原子的直链或支化饱和卤代烷基。其实例是氯甲氧基、 溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴 乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、 2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙 氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、1-氯-1,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3,3,3-三 氟丙-1-氧基、1,1,1-三氟丙-2-氧基、3,3,3-三氯丙-1-氧基、1-氯丁氧基、2- 氯丁氧基、3-氯丁氧基、4-氯丁氧基、1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧 基、4-氟丁氧基等。

术语“C₂-C₆烷氧基烷基”指通常包含1-4个碳原子的烷基，其中1 个碳原子带有通常包含如上所定义的1-5个，尤其是1-4个碳原子的烷氧 基。实例是CH₂OCH₃、CH₂-OC₂H₅、正丙氧基甲基、CH₂-OCH(CH₃)₂、 正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH₂-OC(CH₃)₃、 2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、 2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1- 二甲基乙氧基)乙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-正丙氧基丙基、2-(1- 甲基乙氧基)丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-正丙氧基丙基、3-(1- 甲基乙氧基)丙基、2-甲氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-甲氧基丁基、3-乙氧 基丁基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基等。

术语“C₃-C₆链烯基”表示具有3-6个碳原子和在相对于连接点的α-β 位以外的任意位置的双键的单不饱和直链或支化烃基。其实例是2-丙烯基、 2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3- 戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、 1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯 基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯 基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4- 甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4- 甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4- 甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2- 丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、 2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二 甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2- 乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2- 甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基等。

术语“C₂-C₆链烯基”描述的是具有2-6个碳原子和在任意位置的双键 的单不饱和直链或支化烃基。C₂-C₆链烯基的实例包括上面对C₃-C₆链烯基 所给那些，此外还有乙烯基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-甲基 -1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯 基、3-甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-己烯基、 1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、 1,2-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二 甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、 1-乙基-2-甲基-1-丙烯基等。

术语“C₂-C₆卤代链烯基”表示部分或完全被一个或多个上述卤原子， 尤其是氟、氯和溴取代的上述链烯基。

术语“C₂-C₆链烯氧基”表示经由氧原子键合于分子的其余部分的上 述链烯基，例如1-乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-甲基乙烯氧基、 1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯 氧基、1-甲基-2-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、 3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、1-甲基-1-丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、3-甲基 -1-丁烯氧基、1-甲基-2-丁烯氧基、2-甲基-2-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、 1-甲基-3-丁烯氧基、2-甲基-3-丁烯氧基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2- 丙烯氧基、1,2-二甲基-1-丙烯氧基、1,2-二甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-1-丙烯 氧基、1-乙基-2-丙烯氧基、1-己烯氧基、2-己烯氧基、3-己烯氧基、4-己烯 氧基、5-己烯氧基、1-甲基-1-戊烯氧基、2-甲基-1-戊烯氧基、3-甲基-1-戊 烯氧基、4-甲基-1-戊烯氧基、1-甲基-2-戊烯氧基、2-甲基-2-戊烯氧基、3- 甲基-2-戊烯氧基、4-甲基-2-戊烯氧基、1-甲基-3-戊烯氧基、2-甲基-3-戊烯 氧基、3-甲基-3-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-甲基-4-戊烯氧基、2-甲 基-4-戊烯氧基、3-甲基-4-戊烯氧基、4-甲基-4-戊烯氧基、1,1-二甲基-2-丁 烯氧基、1,1-二甲基-3-丁烯氧基、1,2-二甲基-1-丁烯氧基、1,2-二甲基-2- 丁烯氧基、1,2-二甲基-3-丁烯氧基、1,3-二甲基-1-丁烯氧基、1,3-二甲基-2- 丁烯氧基、1,3-二甲基-3-丁烯氧基、2,2-二甲基-3-丁烯氧基、2,3-二甲基-1- 丁烯氧基、2,3-二甲基-2-丁烯氧基、2,3-二甲基-3-丁烯氧基、3,3-二甲基-1- 丁烯氧基、3,3-二甲基-2-丁烯氧基、1-乙基-1-丁烯氧基、1-乙基-2-丁烯氧 基、1-乙基-3-丁烯氧基、2-乙基-1-丁烯氧基、2-乙基-2-丁烯氧基、2-乙基 -3-丁烯氧基、1,1,2-三甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯氧基、1-乙 基-2-甲基-1-丙烯氧基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯氧基等。

术语“C₂-C₆卤代链烯氧基”描述的是部分或完全被一个或多个上述 卤原子，尤其是氟、氯和溴取代的上述链烯氧基。

术语“C₁-C₄烷氧羰基”表示经由羰基与分子的其余部分键合的具有 1-4个碳原子的烷氧基。其实例是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙 氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基。

术语“芳基”表示具有6-14个碳原子的碳环芳族基团。其实例包括苯 基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基和菲基。芳基优选为苯基或萘基，尤其 是苯基。

术语“C₁-C₄烷硫基(C₁-C₄烷基硫基：C₁-C₄烷基-S-)”表示经由硫原 子与分子的其余部分键合的具有1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基。 C₁-C₄烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、 1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基和1,1-二甲基乙硫基。

其中X为基团X¹的式IV化合物在下文称为式IV'化合物。

下面就本发明方法的优选实施方案，尤其是就不同反应物和产物的各 变量的优选含义以及该方法的反应条件所作描述单独适用或者更具体而言 以任何可以想到的相互组合适用。

在式I、II、IV和IV'化合物中，n优选为0、1或2，尤其优选0或1， 尤其是0。当n为1时，R¹优选位于硝基与基团X¹的连接点的对位或间位。

在式I、II、IV和IV'化合物中，R¹若存在的话则优选为氯、溴、C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂烷氧基或C₁-C₂卤代烷氧基。R¹更优选为氯、 C₁-C₂烷基或C₁-C₂卤代烷基，甚至更优选为氯、甲基或卤代甲基。具体而 言，R¹为4-Cl、3-Cl、4-甲基、3-甲基、4-甲氧基、3-甲氧基、3-氯甲基、 4-氯甲基、4-三氟甲基、3-三氟甲基、3-氯甲氧基、4-氯甲氧基、4-三氟甲 氧基、3-三氟甲氧基、3,4-Cl₂、3,4-二甲基或3,4-二甲氧基。位置的描述涉 及硝基或基团X¹的1位以及亚甲基取代基的6位。

在式III、IV和IV'化合物中，R²和R³优选相互独立地选自C₁-C₄烷 基、C₂-C₄烷氧基烷基、C₃-C₈环烷基和苄基，其中苄基的苯基结构部分可 以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷 氧基的取代基，或者R²和R³与它们所键合的氮原子一起形成饱和或部分 不饱和5、6或7员环，该环除了氮外还可以含有另一杂原子O、S或N。 更优选R²和R³相互独立地选自C₁-C₃烷基、C₂-C₄烷氧基烷基和C₃-C₈环 烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成除了氮外还可以含有另一杂原 子O或N的饱和5或6员环。具体而言，R²和R³均为甲基、乙基或丙基， 或者与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷结构部分、哌啶结构部分或吗 啉结构部分。

在式V化合物中，R⁴优选为C₂-C₆烷氧基、C₂-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、苯基或苯甲酰氧基，其中后提到的两个基团的苯 基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C₁-C₂烷 基和C₁-C₂烷氧基的取代基。R⁴更优选为C₂-C₅烷氧基、C₂-C₅卤代烷氧基、 C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，甚至更优选C₂-C₄烷氧基或C₂-C₄卤代烷氧 基。R⁴尤其为乙氧基、丙氧基、正丁氧基或异丁氧基，具体为乙氧基或异 丁氧基。

下文所述的本发明反应在常用于该类反应的反应容器中进行，该反应 以连续、半连续或分批方式进行。特定的反应通常在大气压力下进行。然 而，反应也可以在降低或升高的压力下进行。

本发明制备2-氯甲基苯胺化合物I的方法的步骤(a)中的转化是导致形 成叔苄基胺化合物IV的胺化反应。该转化通过使起始化合物，即仲胺III 和苄基溴化合物II以及任选辅助碱，优选在溶剂中，在合适的反应条件下 反应而进行。

优选的仲胺III选自二(C₁-C₄烷基)胺、二(C₂-C₄烷氧基烷基)胺、C₂-C₄烷氧基烷基-C₁-C₄烷基胺、C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基胺、苄基-C₁-C₄烷基胺 和含有一个氮原子(作为N-H)和任选一个或两个选自氧和氮(作为N或 N-R，其中R为C₁-C₄烷基)的额外杂原子作为环成员的5、6或7员饱和 或部分不饱和杂环。仲胺III更优选选自二甲胺、二乙胺、二丙胺、甲基 乙基胺、甲基丙基胺、乙基丙基胺、吡咯烷、唑烷、二氢吡咯、哌啶、 哌嗪、二氢吡啶和吗啉，尤其选自二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶和吗啉。

反应物原则上可以以任何所需顺序相互接触。例如，苄基溴化合物II， 合适的话呈溶解或分散形式，可以首先加入并与仲胺III混合，或者相反， 仲胺III，合适的话呈溶解或分散形式，可以首先加入并与苄基溴化合物 II混合。或者，这两种反应物还可以同时加入反应容器中。任选的辅助碱 可以在加入反应物之一之前或之后加入或者与反应物之一一起加入，要么 在溶剂中要么以本体形式。

已经发现合适的是首先向反应容器中直接、以分散形式或优选以溶解 形式加入苄基溴化合物II，然后加入仲胺III和任选加入辅助碱。若可行 的话，仲胺III和辅助碱相互独立地直接或以溶解形式使用。

适合溶解或分散反应物的溶剂优选为对反应物呈惰性的有机溶剂。因 此，对用于步骤(a)中的转化的溶剂的选择取决于在每种情况下选择的特定 反应物和反应条件。在这里有用的有机溶剂通常包括例如脂族C₃-C₈醚， 如乙醚、二异丙醚、二丁醚、异丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、叔丁基乙基 醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)，羧酸酯， 例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或丙酸乙酯，卤代脂族烃如二氯甲烷、三氯甲烷、 二氯乙烷和三氯乙烷，脂族醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、 异丁醇和叔丁醇，脂族烃，如戊烷、己烷、庚烷和辛烷，还有石油醚，脂 环族烃，如环戊烷和环己烷，脂环族C₃-C₆醚，如四氢呋喃(THF)、四氢 吡喃、2-甲基四氢吡喃、3-甲基四氢吡喃和1,4-二烷，芳族烃，如苯、 氯苯、茴香醚、甲苯、二甲苯类和短链酮，如丙酮、乙基甲基酮和异 丁基甲基酮，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基 吡咯烷酮(NMP)，二甲亚砜(DMSO)，乙腈，1,3-二甲基咪唑烷-2-酮，1,2- 二甲基四氢-2(1H)-嘧啶，或者这些溶剂相互的混合物。

优选用于步骤(a)中的转化的有机溶剂选自卤代脂族烃，如二氯甲烷， 芳族烃，如氯苯或甲苯，以及它们的混合物。例如，可以首先将溶于卤代 脂族烃中的苄基溴化合物II加入反应容器中，然后可以分开地或者以部分 或完全混合物形式加入仲胺III、任选的辅助碱和额外溶剂如芳族烃。

本发明方法的步骤(a)中所用溶剂的总量通常为200-6000g/mol，优选 500-5000g/mol，在每种情况下基于苄基溴化合物II。

在本发明的优选实施方案中，在步骤(a)中仲胺III以1.2-3.2mol，更优 选1.7-2.7mol，尤其是1.9-2.4mol的量使用，在每种情况下基于1mol苄基 溴化合物II。

在本发明的另一优选实施方案中，在步骤(a)中的反应使用0.8-2.5mol， 更优选0.9-1.7mol，尤其是0.9-1.3mol仲胺III在0.1-2.5mol，更优选 0.7-1.7mol，尤其是0.8-1.3mol辅助碱存在下进行，在每种情况下基于1mol 苄基溴化合物II。该实施方案在苄基溴化合物II的变量X为如前文所定 义的结构部分X¹时是特别优选的。假定通过将仲胺III的量降低到相对于 化合物II更接近1摩尔当量，则可以抑制胺III对结构部分X¹的可能攻击。

可以用于步骤(a)中的转化的辅助碱的选择取决于几个因素，如所用反 应物的反应性，并且在每种情况下可以由本领域熟练技术人员确定，例如 通过简单的初步试验确定。该碱通常选自通常已知可以用于类似反应的碱， 例如无机化合物，如碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化 钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物，例如氧化锂、氧化 钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属碳酸盐，例如碳酸钾和碳酸钙， 还有碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，醇盐，尤其是碱金属和碱土金属醇 盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁，此外还有有 机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶， 取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，以及双环胺如二氮杂双环 [4.3.0]-5-壬烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。就此而言， 该辅助碱优选选自叔胺，尤其是三乙胺，碱金属碳酸盐，尤其是碳酸钠和 碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，尤其是碳酸氢钠和碳酸氢钾，以及碱金属氢氧 化物，尤其是氢氧化钠和氢氧化钾，尤其选自三乙胺、碳酸钠和碳酸钾。

步骤(a)通常在温度控制下进行。该反应通常在带有搅拌设备的封闭或 敞开反应容器中进行。步骤(a)的反应温度取决于几个因素，例如所用反应 物的反应性，并且在每种情况下可以由本领域熟练技术人员确定，例如通 过简单的初步试验确定。步骤(a)中的转化通常在-20°C至150°C，优选 0-100°C，更优选5-70°C，尤其是10-50°C的温度下进行。取决于所用溶 剂、反应温度和反应容器是否具有排气口，通常在反应过程中产生1-5巴， 优选1-3巴的压力。

在步骤(a)的胺化反应中得到的反应混合物的后处理以及苄基胺化合 物IV的分离以常规方式进行，例如通过含水萃取后处理或通过除去溶剂， 例如在减压下除去溶剂。通常而言，苄基胺化合物IV可以通过施加该类 措施或其组合而以足够纯度得到。因此，额外的提纯步骤，尤其是复杂的 提纯步骤如层析或蒸馏通常并不必要。然而，需要的话可以通过本领域常 用的方法进行进一步提纯。

对于后处理，优选用含水酸性溶液，如含水硫酸处理来自步骤(a)的反 应混合物，该处理优选在约-10°C至10°C的降温下进行，然后用合适的基 本水不溶混性有机溶剂如二氯甲烷萃取水相一次以上。随后用含水碱溶液， 如碳酸钾中和水相，然后用合适的基本水不溶混性有机溶剂如二氯甲烷萃 取水相一次以上。洗涤合并的有机相，例如用水和/或盐水洗涤，干燥并浓 缩。如此分离的产物可以随后保存备用或者直接送去使用，例如用于进一 步的反应步骤，或者事先进一步提纯。

若由步骤(a)得到的苄基胺化合物IV带有硝基作为变量X，则在步骤 (b)中将其转化成在位置X具有如前文所定义的结构部分X¹的相应苄基胺 化合物IV。用于实现步骤(b)的该转化的程序在下文更详细讨论。

在本发明制备2-氯甲基苯胺化合物I的方法的步骤(c)中，将其中变量 X为结构部分X¹的苄基胺化合物IV(本文也表示为苄基胺化合物IV')转变 成式I的2-氯甲基苯胺化合物。该反应通过使苄基胺化合物IV'与式V的 酰氯优选在溶剂中在合适反应条件下反应而进行。步骤(c)例如可以类似于 WO 97/14688进行。

酰氯V优选选自氯甲酸C₁-C₆烷基酯，尤其是氯甲酸C₂-C₆烷基酯， 氯甲酸C₁-C₆卤代烷基酯，尤其是氯甲酸C₂-C₄卤代烷基酯，C₁-C₆烷基羧 酰氯，C₁-C₆卤代烷基羧酰氯，氯甲酸苄基酯和苯甲酰氯，其中后提到的 两组化合物的苯基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自 卤素、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的取代基。更优选酰氯V选自氯甲酸C₂-C₅烷基酯，尤其是氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯，以及C₁-C₄烷基羧酰氯，尤 其是乙酰氯、丙酰氯、正丁酰氯或异丁酰氯。

为了进行苄基胺化合物IV'与酰氯V的反应，反应物原则上可以以任 何所需顺序相互接触。例如，苄基胺化合物IV'，合适的话呈溶解或分散 形式，可以首先加入并与酰氯V混合，或者相反地，酰氯V，合适的话呈 溶解或分散形式，可以首先加入并与苄基胺化合物IV'混合。或者，这两 种混合物也可以同时加入反应容器中。

已经发现合适的是首先以分散形式或者优选以溶解形式向反应容器中 加入苄基胺化合物IV'，然后加入酰氯V。酰氯V直接或以分散或溶解形 式使用。

适合溶解或分散反应物的溶剂在每种情况下取决于特定反应物和反应 条件的选择。非质子有机溶剂通常有利于化合物IV'与化合物V的反应。 有用的非质子有机溶剂在这里例如包括脂族C₃-C₈醚，如乙醚、二异丙醚、 二丁醚、异丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、叔丁基乙基醚、1,2-二甲氧基乙 烷(DME)、二甘醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)，羧酸酯，如乙酸乙酯、乙酸 丙酯或丙酸乙酯，卤代脂族烃如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和三氯乙 烷，脂族烃，如戊烷、己烷、庚烷和辛烷，以及还有石油醚，脂环族烃， 如环戊烷和环己烷，脂环族C₃-C₆醚，如四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、2- 甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和1,4-二烷，芳族烃，如苯、氯苯、茴 香醚、甲苯、二甲苯类和短链酮，如丙酮、乙基甲基酮和异丁基甲基 酮，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮(NMP)， 二甲亚砜(DMSO)，乙腈，1,3-二甲基咪唑烷-2-酮，1,2-二甲基四氢-2(1H)- 嘧啶，或者这些溶剂相互的混合物。

优选用于步骤(c)中的转化的溶剂选自对反应物呈惰性的合适非质子 有机溶剂，尤其选自乙腈，DMF，芳族烃，尤其是甲苯，卤代脂族烃，尤 其是二氯甲烷，以及它们的混合物。

对于步骤(c)中的转化，优选使用基本无水，即水含量小于1000ppm， 尤其不超过100ppm的溶剂。

在本发明方法的步骤(c)中溶剂的总用量通常为500-7000g/mol，优选 1000-6000g/mol，在每种情况下基于苄基胺化合物IV'。

在步骤(c)中，酰氯V优选以0.8-3.0mol，更优选0.9-2.5mol，尤其是 1.0-2.0mol的量使用，在每种情况下基于1mol苄基胺化合物IV'。

步骤(c)通常在温度控制下进行。该反应通常在带有搅拌设备的封闭或 敞开反应容器中进行。步骤(c)的反应温度取决于几个因素，例如所用反应 物的反应性，并且在每种情况下可以由本领域熟练技术人员确定，例如通 过简单的初步试验确定。步骤(c)中的转化通常在-20°C至150°C，优选 0-100°C，更优选5-70°C，尤其是10-50°C的温度下进行。取决于所用溶 剂、反应温度和反应容器是否具有排气口，通常在反应过程中产生1-5巴， 优选1-3巴的压力。

在步骤(c)的转化中得到的反应混合物的后处理以及2-氯甲基苯胺化 合物I的分离以常规方式进行，例如通过含水萃取后处理或通过除去溶剂， 例如在减压下除去溶剂。通常而言，2-氯甲基苯胺化合物I可以通过施加 该类措施或其组合而以足够纯度得到。因此，额外的提纯步骤，尤其是复 杂的提纯步骤如层析或蒸馏并不必要。然而，需要的话可以通过本领域常 用的方法进行进一步提纯。

在本发明的优选实施方案中，对于后处理，用合适的基本水不溶混性 有机溶剂如二氯甲烷或甲基叔丁基醚稀释来自步骤(c)的反应混合物并用 水溶液，尤其是水处理。稀释可以在含水处理之前、之后或同时进行。优 选在加入水溶液之前将有机溶剂加入反应混合物中。然后用基本水不溶混 性有机溶剂萃取水相一次以上。随后洗涤合并的有机相，例如用水和/或盐 水洗涤，干燥并浓缩。如此分离的产物可以随后保存备用或者直接送去使 用，例如用于进一步的反应步骤，或者事先进一步提纯。

若式II的起始化合物中变量X为NO₂基团，则进行步骤(b)以将苄基 胺IV的NO₂基团转化成基团X¹。NO₂基团向基团X¹的转化可以通过有 机化学的标准方法，例如通过EP 0624155和WO 96/01256中所述方法实 现。在本发明的特殊实施方案中，在步骤(b)中的转化包括下列子步骤：

(b-1)还原其中X为NO₂的苄基胺化合物IV得到其中变量n、R¹、R²和

R³如前文所定义的式IVa的羟胺化合物：

(b-2)用卤代甲酸甲酯酰化羟胺化合物IVa得到其中变量n、R¹、R²和R³如前文所定义的式IVb的羟基氨基甲酸酯化合物：

(b-3)将羟基氨基甲酸酯化合物IVb甲基化得到苄基胺化合物IV'。

式IVa和IVb化合物中的变量n优选为0、1或2，尤其优选0或1。

当n为1时，R¹优选位于衍生的氨基的连接点的对位或间位。

式IVa和IVb化合物中的基团R¹若存在的话则优选为氯、溴、C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂烷氧基或C₁-C₂卤代烷氧基。R¹更优选为氯、 C₁-C₂烷基或C₁-C₂卤代烷基，甚至更优选氯、甲基或卤代甲基。具体而言， R¹为4-Cl、3-Cl、4-甲基、3-甲基、4-甲氧基、3-甲氧基、3-氯甲基、4-氯 甲基、4-三氟甲基、3-三氟甲基、3-氯甲氧基、4-氯甲氧基、4-三氟甲氧基、 3-三氟甲氧基、3,4-Cl₂、3,4-二甲基或3,4-二甲氧基。位置的描述涉及衍生 的氨基的1位和氨基甲基取代基的6位。

式IVa和IVb化合物中的基团R²和R³优选相互独立地选自C₁-C₄烷 基、C₂-C₄烷氧基烷基、C₃-C₈环烷基和苄基，其中苄基的苯基结构部分可 以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷 氧基的取代基，或者R²和R³与它们所键合的氮原子一起形成饱和或部分 不饱和5、6或7员环，该环除了氮外还可以含有另一杂原子O、S或N。 更优选R²和R³相互独立地选自C₁-C₃烷基、C₂-C₄烷氧基烷基和C₃-C₈环 烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成除了氮外还可以含有另一杂原 子O或N的饱和5或6员环。具体而言，R²和R³均为甲基、乙基或丙基， 或者与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷结构部分、哌啶结构部分或吗 啉结构部分。

在步骤(b-1)中将被硝基环上取代的苄基胺化合物IV还原成对应的N- 羟胺化合物IVa。该反应可以以与由文献已知用于将硝基芳烃还原成芳基 羟胺的方法类似的方式进行，例如通过使用下列试剂：阮内镍/肼(参见N. R.Ayyangar，K.C.Brahme，U.R.Kalkote，K.V.Srinivasan， Synthesis 1984，938)，碳载铑/肼或钯/膦酸(参见I.D.Entwistle，T. Gilkerson，R.A.W.Johnstone，R.P.Telford，Tetrahedron 1978，34， 213)，氯化锡(II)(参见D.Shi，G.Dou，Y.Zhou，Synthesis 2008， 2000)，锌/氯化铵(参见S.Blechert，Liebigs Ann.Chem.1985，673)，氯 化铋/有机硼酸钾(potassium boronate)(参见P.-D.Ren，X.-W.Pan，Q.-H. Jin，Z.-P.Yao，Synth.Commun.1997，27，3497)或氢气/碳载钯(参见 EP 085890)。

然而，在步骤(b-1)中的转化优选通过使用铂或钯催化剂的非均相氢化 在胺存在下进行，在任一种情况下该金属通常负载在碳上，例如如GB 1458753、US 3992395、GB 1428226、GB 1388523和GB 1092027所述。 完成步骤(b-1)的该氢化方法的特别优选方案是WO 96/22967和WO 99/12911中所述那些。根据WO 96/22967，该胺为通常也用作溶剂的吗啉 化合物，而根据WO 99/12911，该反应在脂族胺存在下在惰性非质子溶剂 中进行。

在该反应完成之后，例如通过过滤除去催化剂，并且可以将如此得到 粗N-羟胺化合物IVa进一步提纯或不进一步提纯，例如通过蒸馏或层析进 一步提纯。优选将N-羟胺化合物IVa作为粗产物用于随后的步骤(b-2)中。

在步骤(b-2)中，根据本领域已知的方法在碱性条件下用卤代甲酸甲 酯，尤其是氯甲酸甲酯将N-羟胺化合物IVa酰化，得到式IVb的羟基氨 基甲酸酯化合物。

步骤(b-2)中的酰化通常在-20°C至80°C，优选-10°C至30°C的温度下 进行。

优选步骤(b-2)在非质子溶剂中进行。

合适的非质子溶剂包括前文有关步骤(c)的转化所述并且优选选自如 下的那些：卤代脂族烃，尤其是二氯甲烷，芳族烃，尤其是甲苯，脂族 C₃-C₈醚，尤其是叔丁基甲基醚，羧酸酯，尤其是乙酸乙酯，以及它们的 混合物。

合适的碱通常包括前文有关步骤(a)的转化所述并且优选选自如下的 那些：碱金属碳酸盐，尤其是碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，尤其是 碳酸氢钠和碳酸氢钾，以及碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钠和氢氧化 钾，具体选自碳酸氢钠、碳酸钾和氢氧化钠水溶液。

在步骤(b-2)中的酰化优选在由碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸氢 盐或碳酸盐的水溶液以及由上述有机溶剂构成的有机相构成的两相体系中 进行。该反应可以在或不在相转移催化剂存在下进行。合适的相转移催化 剂此时例如为卤化铵，例如苄基三乙基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、四丁 基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵，四氟硼酸盐，例如四氟硼酸四丁基铵， 或卤化例如氯化四丁基和溴化四苯基

通常有利的是按如下在步骤(b-2)中进行酰化：首先用碱处理N-羟胺化 合物IVa在非质子有机溶剂中的溶液，优选通过加入上述优选无机碱之一 的水溶液。然后向如此得到的双相混合物中加入卤代甲酸甲酯，优选在 -10°C至10°C的降低温度下。该反应继续至完全或几乎完全转化。

在步骤(b-2)中所得反应混合物的后处理以及羟基氨基甲酸酯化合物 IVb的分离以常规方式进行，例如通过含水萃取后处理，通过除去溶剂， 例如在减压下除去溶剂，或者通过这些措施的组合。例如可以通过蒸馏或 层析进行进一步提纯。

优选在使用双相反应介质的情况下通过用合适的基本水不溶混性有机 溶剂如二氯甲烷萃取水相一次以上而后处理来自步骤(b-2)的反应混合物。 然后任选用水溶液洗涤合并的有机相、干燥并浓缩。

在随后的步骤(b-3)中通常将在步骤(b-2)中得到的羟基氨基甲酸酯化 合物IVb作为粗产物或者在额外提纯步骤之后使用。

在步骤(b-3)中通过暴露于碱性条件并与甲基化试剂反应而将羟基氨 基甲酸酯化合物IVb转化成苄基胺化合物IV。

合适的甲基化试剂通常为在本领域常用于类似反应的那些。然而，优 选用于步骤(b-3)中的转化的甲基化试剂是甲基碘和硫酸二甲酯。

在步骤(b-3)中的转化通常在基本无水，即水含量小于1000ppm，尤其 不超过100ppm的非质子有机溶剂中进行。合适的非质子溶剂包括前文就 步骤(c)的转化所述并且优选选自如下的那些：卤代脂族烃，尤其是二氯甲 烷，芳族烃，尤其是甲苯，脂族C₃-C₈醚，尤其是叔丁基甲基醚，脂环族 C₃-C₆醚，尤其是THF，以及它们的混合物。

该碱通常选自通常已知可以用于类似反应的碱，例如无机化合物如碱 金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化 钙，碱金属和碱土金属氧化物，例如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁， 碱金属和碱土金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，碱金 属氨化物，例如氨基锂、氨基钠和氨基钾，碱金属和碱土金属碳酸盐，例 如碳酸锂和碳酸钙，还有碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，有机金属化合 物，尤其是碱金属烷基化物，例如甲基锂、丁基锂和苯基锂，烷基卤化镁， 例如甲基氯化镁，氨化物，尤其是碱金属烷基氨化物，例如二异丙基氨基 锂，碱金属二(三甲基甲硅烷基)氨化物，例如二(三甲基甲硅烷基)氨基钠以 及还有醇盐，尤其是碱金属和碱土金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇 钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁，此外还有有机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙 胺、三异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如可力丁、卢剔啶和 4-二甲氨基吡啶，以及双环胺如二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)和1,8-二氮 杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。就此而言，该碱优选选自碱金属氢氧化 物，尤其是氢氧化钠和氢氧化钾，碱金属碳酸盐，尤其是碳酸钠和碳酸钾， 碱金属和碱土金属氢化物，尤其是氢化钠和氢化钾，碱金属烷基氨化物， 尤其是二异丙基氨基锂，碱金属二(三甲基甲硅烷基)氨化物，尤其是二(三 甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠和二(三甲基甲硅烷基) 氨基钾，尤其选自氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂和二(三甲基甲硅烷基) 氨基钠。

在步骤(b-3)中的甲基化优选通过首先用碱处理羟基氨基甲酸酯化合 物IVb而进行。为此通常在-30°C至20°C，优选-10°C至10°C的温度下 将羟基氨基甲酸酯化合物IVb的溶液加入分散或溶解的碱中。然后加入甲 基化试剂并将所得混合物保持在-10°C至50°C，优选0-30°C的温度下直 到完全或几乎完全转化。

在步骤(b-3)中所得反应混合物的后处理和苄基胺化合物IV的分离以 常规方式进行，例如通过含水萃取后处理，通过除去溶剂，例如在减压下 除去溶剂，或者通过这些措施的组合。例如可以通过蒸馏或层析进行进一 步提纯。

对于后处理，优选将水加入来自步骤(b-3)的反应混合物中以骤灭该反 应，通常在用合适的基本水不溶混性有机溶剂如二氯甲烷稀释该混合物之 后。水相用水不溶混性有机溶剂萃取一次以上，然后将合并的有机相任选 用水溶液洗涤、干燥并浓缩。

式II的苄基溴起始化合物在本领域是已知的或者它们可以通过类似 于有机化学的标准方法制备，例如通过Houben-Weyl，“Methods of organic  Chemistry”，第5/4卷，第331页及随后各页(1960)中所述方法制备。本 发明的特别益处是对于所用苄基溴II的纯度没有特殊要求。例如，苄基溴 II基于苄基溴II和杂质的总量可以具有小于80重量%，例如10-80重量%， 尤其是15-50重量%的纯度。典型的杂质包括如下所述的相应亚苄基二溴 IIa、式VI或式VII的甲苯化合物以及II、IIa和VI或VII的核溴化副产 物(即其中n不为0且R¹包括Br的化合物)。

在本发明的再一方面，在制备2-氯甲基苯胺化合物I的方法的步骤(a) 中所用苄基溴化合物II通过包括下列步骤的方法制备：

(i)转化式VI的2-硝基甲苯化合物：

其中变量n和R¹如前文所定义，得到式II的苄基溴化合物：

其中变量n、R¹和X如前文所定义，

当X为如前文所定义的结构部分X¹时，通过下列子步骤(i-a1)和(i-a2)：

(i-a1)将2-硝基甲苯化合物VI转化成式VII化合物：

其中X¹、n和R¹如前文所定义，

(i-a2)溴化化合物VII的侧链得到其中X为结构部分X¹的苄基溴II， 或者当X为NO₂时，通过下列步骤(i-b)：

(i-b)溴化2-硝基甲苯化合物VI的侧链得到其中X为NO₂的苄基溴II。

在步骤(i-a1)中将2-硝基甲苯化合物VI转化成对应的甲氧基氨基甲酸 酯化合物VII。该转化优选通过下列子步骤(i-a1')-(i-a1″′)实现：

(i-a1')将2-硝基甲苯化合物VI还原成式VIII的相应羟胺化合物：

(i-a1″)用卤代甲酸甲酯酰化羟胺VIII得到式IX的羟基氨基甲酸酯化合 物：

(i-a1″′)甲基化所述羟基氨基甲酸酯化合物IX，得到苄基胺化合物IV'。

式VI、VII、VIII和IX化合物中的变量n优选为0、1或2，尤其优 选0或1。当n为1时，R¹优选位于硝基、基团X¹或衍生的氨基的连接点 的对位或间位。

式VI、VII、VIII和IX化合物中的基团R¹若存在的话优选为氯、溴、 C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂烷氧基或C₁-C₂卤代烷氧基。R¹更优 选为氯、C₁-C₂烷基或C₁-C₂卤代烷基，甚至更优选为氯、甲基或卤代甲基。 具体而言，R¹为4-Cl、3-Cl、4-甲基、3-甲基、4-甲氧基、3-甲氧基、3- 氯甲基、4-氯甲基、4-三氟甲基、3-三氟甲基、3-氯甲氧基、4-氯甲氧 基、4-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基、3,4-Cl₂、3,4-二甲基或3,4-二甲氧基。 位置的描述分别涉及硝基、基团X¹或衍生的氨基的1位和甲基取代基的6 位。

步骤(i-a1')、(i-a1″)和(i-a1″′)的转化可以分别类似于上述步骤(b-1)、 (b-2)和(b-3)完成。本文对(b-1)-(b-3)所述反应和反应条件，包括优选的那 些，也适用于相应步骤(i-a1')-(i-a1″′)。

除了对步骤(b-1)作为优选描述的非均相氢化之外，步骤(i-a1')中的还 原也优选类似于S.Blechert，Liebigs Ann.Chem.1985，673所述方法通过 使2-硝基甲苯化合物VI与锌/氯化铵反应而进行。

在步骤(i-a2)中通过使用合适溴化试剂的自由基溴化将化合物VII转 化而获得其中X为如前文所定义的结构部分X¹的苄基溴II。

合适的溴化试剂在这里为在烷基芳烃在氧化剂存在下的侧链溴化领域 中众所周知的那些，例如单质溴，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或溴源，如溴 化氢、溴盐或溴。在所有情况下自由基溴化通常通过用光辐射照或者通过 使用有机自由基引发剂如偶氮二异丁腈(AIBN)而引发。

根据本发明步骤(i-a2)中转化的一个实施方案，将NBS用作溴化试剂。 该反应通常在优选选自芳族烃和卤代烃的惰性有机溶剂中进行。

在本发明的另一实施方案中，在步骤(i-a2)中的溴化使用溴源在根据 EP 0336567或EP 0999999的氧化剂如过氧化氢存在下完成。溴化氢是优 选的溴源且优选将过氧化氢用作氧化剂。该反应可以用光引发(参见EP 0336567)或用有机自由基引发剂引发(参见EP 0999999)。

2-硝基甲苯化合物VI在步骤(i-b)中的溴化可以类似于上述步骤(i-a2) 完成。本文对(i-a2)所述反应和反应条件，包括优选的那些，也适用于步骤 (i-b)。

在步骤(i-b)中的转化使用NBS作为溴化试剂进行时，该反应优选用有 机自由基引发剂，尤其是AIBN引发，其以0.05mol%以上，更优选 0.1-0.3mol%，尤其是0.15-0.25mol%的浓度使用，在每种情况下基于1mol 2-硝基甲苯化合物VI。

式I的2-氯甲基苯胺化合物和式IV'的苄基胺化合物是新的且同样为 本发明主题的一部分：

其中n、R¹、R²和R³各自如上所定义。

根据上述评述，优选其中n为0的那些式I化合物。

同样优选如下式IV'化合物，其中n为0且R²和R³相互独立地选自 C₁-C₃烷基、C₂-C₄烷氧基烷基和C₃-C₈环烷基或者与它们所键合的氮原子 一起形成除了氮外还可以含有另一杂原子O或N的5或6员环。特别优选 其中n为0且R²和R³均为甲基、乙基或丙基或者与它们所键合的氮原子 一起形成吡咯烷基结构部分、哌啶基结构部分或吗啉基结构部分的式IV' 化合物。

根据本发明的再一方面，将式I的2-氯甲基苯胺化合物用于制备式X 的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物：

其中变量R¹和n如前文所定义，

m为0、1、2或3，

p为0、1或2，

R⁵各自独立地选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基，以及

R⁶各自独立地选自氰基、硝基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷硫基和C₁-C₄烷氧羰基。

根据本发明，制备式X化合物的方法包括下列步骤：

(A)通过上述本发明方法提供式I的2-氯甲基苯胺化合物：

其中n和R¹如前文所定义，

(B)使2-氯甲基苯胺化合物I与式XI的苯基吡唑化合物在碱存在下反应：

其中变量m、p、R⁵和R⁶如对式X所定义，

得到式X的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物。

式X化合物中的变量n优选为0、1或2，尤其优选0或1。当n为1 时，R¹优选位于基团X¹的连接点的对位或间位。

式X化合物中的基团R¹若存在的话则优选为氯、溴、C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂烷氧基或C₁-C₂卤代烷氧基。R¹更优选为氯、C₁-C₂烷基 或C₁-C₂卤代烷基，甚至更优选氯、甲基或卤代甲基。具体而言，R¹为4-Cl、 3-Cl、4-甲基、3-甲基、4-甲氧基、3-甲氧基、3-氯甲基、4-氯甲基、4-三 氟甲基、3-三氟甲基、3-氯甲氧基、4-氯甲氧基、4-三氟甲氧基、3-三氟甲 氧基、3,4-Cl₂、3,4-二甲基或3,4-二甲氧基。位置的描述涉及基团X¹的1 位和亚甲基取代基的6位。

式X和XI化合物中的变量m优选为0或1，尤其优选0。当m为1 时，R⁵优选位于吡唑结构部分的连接点的间位。

化合物X和XI中的基团R⁵若存在的话则优选为氯、氟、C₁-C₂烷基、 C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂烷氧基或C₁-C₂卤代烷氧基。R⁵若存在的话则更优 选为氯、氟、C₁-C₂烷基或C₁-C₂卤代烷基，甚至更优选为氯、甲基或卤代 甲基。具体而言，R⁵为3-Cl、3-甲基、2-甲基、3-甲氧基、3-氯甲基、3- 三氟甲基、3-氯甲氧基或3-三氟甲氧基。位置的描述涉及吡唑环的1位。

式X和XI化合物中的变量p优选为0或1，尤其优选0。当p为1 时，R⁶优选连接于吡唑环4位或5位的碳原子。

式(X)和(XI)化合物中的基团R⁶若存在的话则优选为卤素、C₁-C₂烷 基、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤代烷氧基或C₁-C₂烷氧羰基。 R⁶更优选为氯、氟、C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤代烷基或C₁-C₂烷氧羰基，甚至 更优选为氯、氟、甲基、卤代甲基或甲氧羰基。

在步骤(B)中由2-氯甲基苯胺化合物I和1-苯基-3-羟基吡唑化合物XI 制备2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物X以与EP 0624155中所述 2-硝基苄基卤和3-羟基吡唑的醚化类似的方式进行。

在步骤(B)中的转化通过使式I和XI化合物在辅助碱存在下优选在溶 剂中在合适反应条件下反应而进行。

适合溶解或分散反应物的溶剂优选为对反应物呈惰性的有机溶剂。因 此，步骤(B)中的转化所用溶剂的选择取决于在每种情况下选择的特定反应 物和反应条件。在这里有用的有机溶剂通常包括前文就步骤(a)的转化所述 那些。

步骤(B)中的转化所用有机溶剂优选选自卤代脂族烃，如二氯甲烷，芳 族烃，如氯苯或甲苯，脂环族C₃-C₆醚，如THF，酰胺如DMF，DMA或 NMP，DMSO，乙腈及其混合物。

合适的碱通常包括前文就步骤(a)的转化所述那些且优选选自碱金属 碳酸盐，尤其是碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，尤其是碳酸氢钠和碳 酸氢钾，醇盐，尤其是碱金属醇盐如叔丁醇钾，以及碱金属氢氧化物，尤 其是氢氧化钠和氢氧化钾，具体选自碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾和氢氧化 钠。

该碱通常以0.8-3mol，优选0.9-2.5mol，尤其是1-2mol的量使用，在 每种情况下基于1mol 2-氯甲基苯胺化合物I。

式XI和I的反应物通常以等摩尔量或近似等摩尔量使用。然而，可能 有利的是使用过量的2-氯甲基苯胺化合物I，如1-1.2倍过量，尤其是 1.01-1.1倍过量，在每种情况下基于1mol 1-苯基-3-羟基吡唑化合物XI。

步骤(B)的醚化通常在0-100°C，优选5-80°C，尤其是0-60°C的温度 下进行。

通过步骤(B)中的转化得到的反应混合物的后处理以及2-(吡唑-3'-基 氧基亚甲基)酰替苯胺化合物X的分离以常规方式进行。优选通过用水溶 液，尤其是水稀释并且随后用合适的基本水不溶混性有机溶剂如甲基叔丁 基醚萃取水相一次以上而后处理来自步骤(B)的反应混合物。合并的有机相 例如用水和/或盐水洗涤，干燥并浓缩。如此分离的产物可以进行熟练技术 人员已知的进一步提纯步骤，如结晶、蒸馏或层析。

在步骤(B)中作为起始物质所要求的1-苯基-3-羟基吡唑化合物XI可以 通过本领域已知的方法，例如WO 98/27062和EP 0680954中所公开的那 些得到。

本发明的2-氯甲基苯胺I易于使用本发明方法以良好产率和高纯度得 到，其特征在于作为化合物I的直接前体的苄基胺IV'也为本发明化合物。 此外，根据本发明的其他方法，可以使2-氯甲基苯胺I与苯基吡唑XI偶 联而以高产率选择性得到式X的1-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺。

制备实施例

I.制备通式IV的苄基胺化合物，其中变量X为NO₂

实施例1：

N-(2-硝基苄基)吡咯烷

向粗2-硝基苄基溴(185g，除了原料2-硝基甲苯及其溴化副产物如2- 硝基亚苄基二溴外还含有约21重量%2-硝基苄基溴(约39g，180mmol)) 在氯苯中的溶液中加入二氯甲烷(500ml)和吡咯烷(28.1g，395mmol)。将该 溶液在室温下搅拌过夜。然后将该溶液冷却至0°C并加入H₂SO₄水溶液 (200g，10重量%)。水相用二氯甲烷萃取4次(每次30ml)。然后将水相用 饱和K₂CO₃水溶液处理，直到气体放出停止。然后将其用二氯甲烷萃取4 次(每次30ml)。合并的有机相用水和盐水洗涤并在MgSO₄上干燥，得到 黄色液体(产率：89%)。所得产物对于随后的步骤足够纯(>95%)，无需进 一步提纯。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.81(dd，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)； 7.67(d，J=7.5Hz，1H)；7.53(dt，J=1.0Hz，J=7.5Hz，1H)；7.35(dt，J=1.0Hz， J=8.0Hz，1H)；3.91(s，2H)；2.47-2.51(m，4H)；1.72-1.76(m，4H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=149.0；134.8；132.3；130.5；127.2； 123.9；56.3；53.9；23.4。

以类似于实施例1的制备的方式制备下列实施例2-5的化合物。

实施例2

二甲基-2-硝基苄基胺

使粗硝基苄基溴与二甲胺反应而得到黄色液体(产率：97%，纯 度：>95%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.81(dd，J=1.0Hz，J=8.0Hz，1H)； 7.61(d，J=7.5Hz，1H)；7.54(dt，J=1.5Hz，J=7.5Hz，1H)；7.38(dt，J=1.5Hz， J=8.0Hz，1H)；3.70(s，2H)；2.21(s，6H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=149.6；134.2；132.3；130.9；127.7； 124.1；60.1；45.4。

实施例3

二乙基-2-硝基苄基胺

使粗硝基苄基溴与二乙胺反应而得到黄色液体(产率：94%，纯 度：>95%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.76(dd，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)； 7.70(d，J=8.0Hz，1H)；7.51(dt，J=1.0Hz，J=7.5Hz，1H)；7.34(dt，J=1.5Hz， J=8.0Hz，1H)；3.83(s，2H)；2.47(q，J=7.0Hz，4H)；0.97(t，J=7.0Hz， 6H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=149.5；135.6；132.0；130.6；127.2； 123.8；54.5；46.9；11.5。

实施例4

N-(2-硝基苄基)哌啶

使粗硝基苄基溴与哌啶反应而得到黄色液体(产率：83%，纯 度：>95%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.77(dd，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)； 7.62(d，J=7.5Hz，1H)；7.51(dt，J=1.0Hz，J=7.5Hz，1H)；7.35(dt，J=1.0Hz， J=8.0Hz，1H)；3.71(s，2H)；2.27-2.32(m，4H)；1.51(pent.，J=5.5Hz， 4H)；1.37-1.42(m，2H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=149.7；134.4；132.0；130.7；127.4； 123.9；59.5；54.4；25.8；24.1。

实施例5

N-(2-硝基苄基)吗啉

使粗硝基苄基溴与吗啉反应而得到黄色液体(产率：95%，纯 度：>95%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.79(dd，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)；

7.59(d，J=7.5Hz，1H)；7.54(dt，J=1.5Hz，J=7.5Hz，1H)；7.40(dt，J=1.5Hz， J=8.0Hz，1H)；3.77(s，2H)；3.63(t，J=5.0Hz，4H)；2.41(t，J=5.0Hz， 4H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=149.6；132.9；132.0；130.7；127.7； 124.0；66.5；59.0；53.2。

II.制备通式IV'的甲氧基氨基甲酸酯化合物

实施例6

N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺

6.1N-羟基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺

将N-(2-硝基苄基)吡咯烷(20mmol)溶于N-甲基吗啉(20ml)中。加入碳 载钯(5mol%，0.17mmol，350mg，Degussa Type F105RS/W)。将反应容 器抽空并用氮气冲洗3次，然后应用氢气气氛。薄层色谱控制显示原料在 4小时后完全消耗。铂催化剂通过在C盐(celite)上过滤而除去。在减压下 蒸发所有挥发分之后以>90%的纯度(由¹H NMR测量)得到粗产物。

6.2N-甲氧羰基-N-羟基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺

将粗N-羟基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺溶于二氯甲烷(20ml)中。加入 NaHCO₃(2.52g，30.0mmol)在水(10ml)中的溶液。将该双相混合物冷却至 0°C；此时在30分钟内加入氯甲酸甲酯(1.70g，18.0mmol)。在0°C下继 续搅拌60分钟。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取3次(各50ml)。合并 的有机相在Na₂SO₄上干燥。在除去所有挥发分之后得到粗产物并进行快 速柱层析(在使用环己烷/乙酸乙酯的硅胶上)，以无色液体得到纯羟基氨基 甲酸酯(产率：44%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.28-7.44(m，4H)；3.80(bs，3H)； 3.69(s，2H)；2.60(bs，4H)；1.79-1.83(m，4H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=156.2；141.9；135.8；130.4；129.4； 129.2；128.6；58.5；53.4；53.2；23.3。

6.3N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺

将氢化钠(60重量%，在矿物油中，84mg，2mmol)悬浮于THF(5ml) 中。在0°C下加入N-甲氧羰基-N-羟基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺(2mmol)在 THF(5ml)中的溶液。将所得溶液在0°C下搅拌60分钟。然后加入甲基碘 (298mg，2.10mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用二氯 甲烷和水稀释；水相用二氯甲烷萃取3次(每次10ml)。合并的有机相用水 和盐水洗涤。在MgSO₄上干燥并蒸发所有挥发分之后得到粗产物。需要的 话可以通过快速柱层析(在使用环己烷/乙酸乙酯的硅胶上)提纯粗产物而以 无色液体得到纯甲氧基氨基甲酸酯(产率：76%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.59(d，J=8.0Hz，1H)；7.32-7.36(m， 1H)；7.25-7.28(m，2H)；3.75(s，3H)；3.73(s，3H)；3.64(s，2H)；2.47-2.51(m， 4H)；1.74-1.78(m，4H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=156.1；138.4；137.6；129.9；128.9； 128.0；127.1；61.8；55.7；54.3；53.2；23.7。

以类似于实施例6的制备的方式制备下列实施例7-11的化合物。

实施例7

N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-二甲氨基甲基)苯胺

7.1N-甲氧羰基-N-羟基-(2-二甲氨基甲基)苯胺

通过类似于步骤6.1和6.2还原二甲基-2-硝基苄基胺并随后与氯甲酸 甲酯反应而得到无色液体(产率：11%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.36-7.42(m，2H)；7.28-7.32(m，2H)； 3.80(bs，3H)；3.51(s，2H)；2.29(s，6H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=156.2；142.1；135.2；131.1；129.6； 129.3；128.7；62.3；53.2；44.4。

7.2N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-二甲氨基甲基)苯胺

通过类似于步骤6.3将N-甲氧羰基-N-羟基-(2-二甲氨基甲基)苯胺甲基 化而得到无色液体(产率：74%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.58(d，J=9.5Hz，1H)； 7.33-7.38(m，1H)；7.27-7.29(m，2H)；3.75(s，3H)；3.73(s，3H)； 3.43(s，2H)；2.22(s，6H)。

实施例8

N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-二乙氨基甲基)苯胺

8.1N-甲氧羰基-N-羟基-(2-二乙氨基甲基)苯胺

通过类似于步骤6.1和6.2还原二乙基-2-硝基苄基胺并随后与氯甲酸 甲酯反应而得到无色液体(产率：11%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.40-7.44(m，1H)；7.38(dt，J=2.0Hz， J=6.5Hz，1H)；7.27-7.32(m，2H)；3.80(bs，3H)；3.62(s，2H)；2.58(q， J=7.2Hz，4H)；1.10(t，J=7.2Hz，6H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=155.9；141.2；135.3；131.3；129.2； 129.1；128.4；56.3；52.9；45.9；10.4。

8.2N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-二乙氨基甲基)苯胺

通过类似于步骤6.3将N-甲氧羰基-N-羟基-(2-二乙氨基甲基)苯胺甲基 化而得到无色液体(产率：74%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.68(d，J=7.5Hz，1H)；7.31-7.36(m， 1H)；7.25-7.28(m，2H)；3.76(s，3H)；3.73(s，3H)；3.55(s，2H)；2.50(q， J=7.0Hz，4H)；1.10(t，J=7.0Hz，6H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=155.8；138.8；137.6；129.9；128.7； 127.7；126.8；61.7；53.2；53.0；47.1；11.8。

实施例9

N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-哌啶子基甲基)苯胺

9.1N-甲氧羰基-N-羟基-(2-哌啶子基甲基)苯胺

通过类似于步骤6.1和6.2还原N-(2-硝基苄基)哌啶并随后与氯甲酸甲 酯反应而得到无色液体(产率：62%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=12.58(bs，1H)；7.34-7.44(m，2H)； 7.26-7.30(m，2H)；3.80(bs，3H)；3.52(s，2H)；2.40-2.64(m，4H)；1.52-1.61(m， 4H)；1.40-1.52(m，2H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=155.9；141.9；134.5；131.1；129.0； 128.9；128.2；61.4；53.5；52.9；25.1；23.4。

9.2N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-哌啶子基甲基)苯胺

通过类似于步骤6.3将N-甲氧羰基-N-羟基-(2-哌啶子基甲基)苯胺甲基 化而得到无色液体(产率：66%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.58(d，J=7.5Hz，1H)；7.30-7.35(m， 1H)；7.25-7.28(m，2H)；3.76(s，3H)；3.73(s，3H)；3.45(s，2H)；2.35(bs， 4H)；1.54(pent.，J=4.5Hz，4H)；1.40-1.45(m，2H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=155.9；138.0；137.4；130.1；128.7； 127.9；127.1；61.7；58.8；54.0；53.2；26.0；24.3。

实施例10

N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-吗啉代甲基)苯胺

10.1N-甲氧羰基-N-羟基-(2-吗啉代甲基)苯胺

通过类似于步骤6.1和6.2还原N-(2-硝基苄基)吗啉并随后与氯甲酸甲 酯反应而得到无色液体(产率：29%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=11.86(bs，1H)；7.39-7.45(m，2H)； 7.31-7.34(m，2H)；3.80(bs，3H)；3.70(bs，4H)；3.59(s，2H)；2.55(bs， 4H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=155.9；141.9；133.7；131.3；129.6； 129.2；128.6；66.2；61.2；53.0；52.8。

10.2N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-吗啉代甲基)苯胺

通过类似于步骤6.3将N-甲氧羰基-N-羟基-(2-吗啉代甲基)苯胺甲基化 而得到无色液体(产率：68%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.55(d，J=8.0Hz，1H)；7.31-7.35(m， 1H)；7.28-7.30(m，2H)；3.78(s，3H)；3.73(s，3H)；3.67(t，J=4.5Hz，4H)； 3.52(s，2H)；2.42(t，J=4.5Hz，4H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=155.9；138.1；136.1；130.2；128.7； 128.3；127.4；66.9；61.8；58.6；53.7；53.2。

III.制备通式I的2-氯甲基苯胺化合物

实施例11

N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺

将N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺(0.5mmol)溶于乙腈 (2ml)中。向该溶液中加入氯甲酸异丁酯(102mg，0.75mmol)并将该混合物 在室温下搅拌直到HPLC控制显示完全转化(通常为4-16小时)。向反应混 合物中加入叔丁基甲基醚(10ml)和水(10ml)。该相用叔丁基甲基醚萃取两 次。合并的有机相用水和盐水洗涤并在MgSO₄上干燥。粗产物可以在不进 一步提纯下用于下一步中或者进行快速柱层析(在使用环己烷/乙酸乙酯的 硅胶上)而得到纯苄基氯。在快速柱层析之后，得到无色液体(产率：94%)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=7.51-7.55(m，1H)；7.34-7.39(m，3H)； 4.64(s，2H)；3.79(s，3H)；3.76(s，3H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ(ppm)=155.8；137.9；135.0；130.5；129.1； 129.0；127.2；62.3；53.5；41.8。

IV.制备通式X的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物

实施例12

N-{2-[N'-(4-氯苯基)-吡唑-3'-氧基甲基]苯基}-N-甲氧基氨基甲酸甲酯

将N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺(0.20g，0.87mmol)、1-(4-氯 苯基)-3-羟基吡唑(0.17g，0.87mmol)和K₂CO₃悬浮于DMF(10ml)中。将反 应混合物在50°C下搅拌过夜。薄层色谱控制显示两种原料完全消耗。将 该悬浮液用叔丁基甲基醚(100ml)稀释，用水萃取4次并在MgSO₄上干燥。 粗产物可以任选通过在SiO₂上柱层析而提纯得到所需产物(0.25g， 0.64mmol，74%产率)。或者可以将该产物通过由乙醇/H₂O(3:1(v/v))重结 晶而提纯。