一种α,α'-双亚苄基环烷酮化合物的绿色合成方法

摘要

本发明公开了一种α，α′-双亚苄基环烷酮化合物的绿色合成方法，所述的合成方法是以环酮与芳香醛为底物，在氨基功能化离子液体与水所形成的催化体系中在40～120℃下充分反应，所得混合物经过滤、重结晶、干燥即得到所述的α，α′-双亚苄基环烷酮化合物。本发明所述的制备方法反应条件温和，操作简单，产物易分离，产率高，催化反应体系对环境友好、重复性好，离子液体制备过程绿色并且具有很好的原子经济性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种α，α′-双亚苄基环烷酮化合物的绿色合成方法 

背景技术

α，α′-双亚苄基环烷酮广泛用于合成具有生物活性吡啶衍生物的前体，同时也是一类具有特性的医药中间体，所以酮和芳香醛的Cross-Aldol缩合非常重要，是合成这些前体、中间体的有效途径。其合成方法一直是研究的热点，尤其是环酮与芳醛的缩合更为科研人员所重视。该类化合物的合成通常是在强碱或强酸条件下进行，但存在着副反应多、产率低、催化剂不能回收等缺点。为此，近年来很多催化剂相继被报道：FeCl₃6H₂O，InCl₃·4H₂O，Cp₂TiPh₂，RuCl₃，KF/Al₂O₃，TiCl₃-(SO₃CF₃)，KF/CaY-MS，Silica sulfuric acid，Carbon-based solid acid，NH₂SO₃H，TiCl₄·2THF，NKC-9，KHSO₄，LiOH·H₂O，Mg(HSO₄)₂，I₂，TCT。然而，在这些方法中，虽然有所改善，但仍存在着比如催化剂昂贵、有毒、反应时间长、操作烦琐或是后处理复杂等不足。当今随着绿色化学和有机合成技术的快速发展，人们的环保意识越加强烈，绿色催化体系的应用越来越引起研究者的兴趣。绿色催化体系在表现出高反应活性及选择性的前提下，避免了使用有机溶剂和传统催化剂所带来的毒害性、危险性、成本高等缺点。绿色催化体系下的有机反应以其安全、反应装置简单和环境友好而倍受青睐，是理想的合成方法。 

发明内容

为解决α，α′-双亚苄基环烷酮化合物现有技术中存在的不足，本发明提供了一种α，α’-双亚苄基环烷酮化合物的绿色合成方法，采用氨基功能化离子液体与水的绿色催化反应体系。 

为实现本发明目的，其采用具体技术方案为： 

一种α，α′-双亚苄基环烷酮化合物的绿色合成方法，所述α，α′-双亚苄基环烷酮化合物的结构如式(III)所示，以结构如式(I)所示的芳香醛与结构式(II)所示的环烷酮为底物，在氨基功能化离子液体与水的体系下于40～120℃充分反应，所得混合物经分离纯化得产物α，α′-双亚苄基环烷酮化合物； 

Ar-CHO(I) 

其中，Ar为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、或卤素取代的苯基； n＝0或1。 

所述的氨基功能化离子液体如(IV)所示； 

R₀、R₁分别为各自独立的C1～C12的烷基； 

R₂、R₃、R₄、R₅分别为各自独立的C1～C8的烷基；m＝1或2。 

所述环烷酮与芳香醛的物质的量之比为1∶2～4；所述的环烷酮与所述的氨基功能化离子液体的物质的量之比为1∶0.1～0.25。 

所述的氨基功能化离子液体与水的质量比为1∶0.1～10。 

所述的反应在40～120℃进行1～12h，所得混合物过滤、重结晶、干燥即得到所述的α，α′-双亚苄基环烷酮化合物。 

所述的反应混合物分离或过滤所得滤液经除水干燥后，在反应中继续使用。 

具体步骤如下： 

第一步氨基功能化离子液体的制备 

取烷基磺内酯与过量的烷基胺反应，在室温下搅拌24～48h，除水干燥后得白色固体盐，用有机溶剂(甲醇、乙醇或者石油醚等)重结晶后，抽滤，真空干燥；接着称取等摩尔的烘干固体盐，与碱在室温下搅拌1h，除水干燥得下述离子液体： 

上述结构中，R₀、R₁为各自独立的C1～C12的烷基； 

R₂、R₃、R₄、R₅为各自独立的C1～C8的烷基； 

m＝1，2。 

第二步Cross-Adol缩合反应 

在氨基功能化离子液体与水的催化体系下，在备有电磁搅拌、温度计、回流冷凝管50ml的烧瓶中加入2.5mmol的环烷酮和5mmol的芳香醛，在40～120℃下加热回流搅拌1～12h。 

反应式如下： 

n＝0，1Ar为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、或卤素取代的苯基。 

第三步离子液体的分离及产物的纯化 

反应结束，将上述混合物冷却后抽滤得固体产物，用蒸馏水洗至滤液无色呈中性，抽滤得目的产物，通过核磁质谱参考文献确定结构。称产物重量计算收率。如需继续纯化，可将固体产物在乙醇中重结晶。滤液回收，除水干燥，得离子液体可继续循环使用。 

本发明所述的氨基功能化离子液体与水作为反应催化体系制备α，α′-双亚苄基环烷酮化合物的方法有益效果主要体现在以下四个方面： 

1)氨基功能化离子液体与水的催化体系，兼具催化剂和溶剂的双重作用，可以有效减少对环境的影响； 

2)所述的氨基功能化离子液体制备过程简单，原子高效，原料廉价； 

3)反应条件温和，产物易分离，后处理简单，产品收率高； 

4)所述离子液体可重复利用，产品收率不受影响。 

综上，本发明所述的α，α′-双亚苄基环烷酮化合物合成方法是一种绿色合成方法，对环境友好。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。 

实施例1 

第一步离子液体的制备 

取1，3-丙烷磺内酯(6.11g，50mmol)与过量的乙胺水溶液(质量浓度60％～70％，12ml)，在室温下搅拌48h，除水干燥后得白色固体盐(5.80g)，在浓度大于99％的甲醇中重结晶后，抽滤真空干燥，得白色针状固体盐；接着称取等摩尔的烘干固体盐和四乙基氢氧化铵水溶液(质量浓度20％)在室温下搅拌1h，80℃真空干燥12h，得离子液体[N(C₂H₅)₄][C₂H₅NH(C₂H₂)₃SO₃]。 

第二步Cross-Adol缩合反应 

氨基功能化离子液体[N(C₂H₅)₄][C₂H₅NH(C₂H₂)₃SO₃](1g，3.3mmol)与水1ml加入25ml圆底烧瓶，室温下搅拌至均相，环戊酮(0.21g，2.5mmol)和苯甲醛(0.53g，5mmol)依次加入到该反应容器中，在60℃下水浴加热回流搅拌6h，冷却至室温，将反应混合物倒入100ml蒸馏水后，抽滤干燥得黄色固体产物α，α′-双亚苄基环戊酮，天平称重3.16g，收率92％，产物结构式为： 

第三步离子液体的分离及产物的纯化 

反应结束，将上述混合物冷却后抽滤得固体产物，用蒸馏水洗至滤液 无色呈中性，固体产物可继续纯化(乙醇中重结晶)。滤液回收，除水干燥，得离子液体可继续循环使用。 

实施例2-4 

与实施例1不同之处在于，氨基功能化离子液体[N(C₂H₅)₄][C₂H₅NH(C₂H₂)₃SO₃](1g，3.3mmol)与水(按表1的比例用量)室温下搅拌至均相，反应物用量、反应条件和产品产率计算同实施例1中的cross-aldol缩合反应。 

表1 

实施例5-9 

与实施例1不同之处在于，氨基功能化离子液体[N(C₂H₅)₄][C₂H₅NH(C₂H₂)₃SO₃](按表2比例用量)，反应物用量、反应条件和产品产率计算同实施例1中的cross-aldol缩合反应。 

表2 

实施例10-14 

与实施例1不同之处在于，按表3所述的氨基功能化离子液体(3.3mmol)与水(1ml)室温下搅拌至均相，反应物用量、反应条件和产品产率计算同实施例1中的cross-aldol缩合反应。 

其中表3中的氨基功能化离子液体合成方法如下： 

取1，3-丙烷磺内酯(6.11g，50mmol)与过量的甲胺水溶液(质量浓度30％～33％，17ml)，在室温下搅拌24h，除水干燥后得白色固体盐(5.80g)，在浓度大于99％的甲醇中重结晶后，抽滤真空干燥，得白色针状固体盐；接着称取等摩尔的烘干固体盐和四丁基氢氧化铵水溶液(质量浓度25％)在室温下搅拌1h，80℃真空干燥12h，得离子液体[N(C₄H₉)₄][CH₃NH(C₂H₄)₃SO₃]。 

在冰浴条件下，1，3-丙烷磺内酯(6.11g，50mmol)溶于丙酮(10ml)后缓慢滴加至溶于120ml丙酮的胺水溶液(质量浓度25％，10ml)，滴加完毕， 在室温下搅拌24h，回流加热30min后冷却至室温，除水干燥后，所得白色固体盐用10ml无水乙醇冲洗，得粗产品溶于10ml去离子水并加热至沸腾，50ml乙醇加入热的粗产品水溶液重结晶，冷却至室温静置1h，得白色固体产物。重复此重结晶过程2次。再用无水乙醇冲洗后回收产品，80℃真空干燥48h，得白色固体盐；接着称取等摩尔的烘干固体盐和四乙基氢氧化铵水溶液(质量浓度20％)在室温下搅拌1h，100℃真空干燥24h，得离子液体[N(C₂H₅)₄][NH₂(C₂H₄)₃SO₃]。 

1，3-丙烷磺内酯(6.11g，50mmol)与微过量的正丁胺(质量浓度99％，11g)，在室温下搅拌48h，除水干燥后得白色固体盐，在乙醇∶石油醚＝3∶1(体积比)的溶剂中重结晶后，抽滤真空干燥，得白色状固体盐；接着称取等摩尔的烘干固体盐和四乙基氢氧化铵水溶液(质量浓度20％)在室温下搅拌1h，100℃真空干燥24h，得离子液体[N(C₂H₅)₄][C₄H₉NH(C₂H₄)₃SO₃]。 

取1，3-丙烷磺内酯(6.11g，50mmol)与过量的乙胺水溶液(质量浓度60％～70％，12ml)，在室温下搅拌48h，除水干燥后得白色固体盐，在浓度大于99％的甲醇中重结晶后，抽滤真空干燥，得白色针状固体盐；接着称取等摩尔的烘干固体盐和二甲基乙基丙基氢氧化铵([N(CH₃)₂(C₂H₅)(C₃H₇)][OH])水溶液(0.16mol·L^-1)在室温下搅拌1h，80℃真空干燥48h，得离子液体[N(CH₃)₂(C₂H₅)(C₃H₇)][C₂H₅NH(C₂H₄)₃SO₃]。 

将溶于1，4-二氧杂环乙烷的1，4-丁烷磺内酯(4g，40mmol)缓慢滴加至过量二甲胺水溶液(质量浓度33％，167ml)中，在4℃下充分搅拌3h后室温下过夜反应，反应混合物加热6h除去剩余二甲胺并用盐酸溶液吸收释放出的二甲胺，干燥除水后，在经过无水乙醇重结晶2次得到白色固体盐，接着称取等摩尔的烘干固体盐和四乙基氢氧化铵水溶液(质量浓度20％)在室温下搅拌1h，100℃真空干燥24h，得离子液体[N(C₂H₅)₄][(CH₃)₂NH(C₂H₄)₄SO₃]。 

表3 

实施例15-16 

与实施例1不同之处在于，离子液体与水的用量、反应条件和产品产率计算同实施例1中的cross-aldol缩合反应。在实施例15中，环己酮(0.25g，2.5mmol)，苯甲醛(0.53g，5mmol)；实施例16中，环己酮(0.25g，2.5mmol)，对硝基苯甲醛苯甲醛(0.76g，5mmol)，反应结果见表4。 

表4 

实施例17-21 

与实施例1不同之处在于，实施例1中分离纯化过的氨基功能化离子液体，按照实施例1的cross-aldol缩合反应条件进行重复实验(表5)。所述氨基功能化离子液体重复使用4次未见活性减弱。 

表5 

本发明方法反应条件温和，操作简便，合成过程对环境友好，产物易分离，产率高，重复性好，而且，该体系中的离子液体制备方法简单、廉价，催化反应体系对环境友好，过程绿色并且具有很好的原子经济性。 

α，α′-双亚苄基环烷酮化合物表征： 

参考文献： 

1.Wang，L.；Sheng，J.；Tian，H.；Han，J.；Fan，Z.；Qian，C.Synthesis 2004，3060.2.Li，J.；Su，W.；Li，N.Synth.Commun.2005，35，3037. 

实施例1中的产物2，5-Di(benzylidene)cyclopentanone 

Melting Piont：189℃ 

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.12(s，4H，2CH₂)，7.35-7.45(m，6H，6CH)，7.58-7.60(m，6H，6CH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：188.1，144.4，142.3，133.3，128.5，127.5，126.7，22.6). 

实施例15中的产物2，6-Di(benzylidene)cyclohexanone 

Melting Piont：118℃ 

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.73-1.83(m，2H，CH₂)，2.93(t，J＝6Hz，4H，2CH₂)，7.25-7.48(m，10H，CH arom)，7.80(s，2H，2＝CH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：187.2，144.3，141.5，134.7，128.6，127.5，27.8. 

实施例16中的产物2，6-Bis(4-nitrobenzylidene)cyclohexanone 

Melting Piont：163℃ 

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.87-1.85(m，2H，CH₂)，2.94(t，J＝6.0Hz，4H，2CH₂)，7.58-8.2(m，8CH，arom)，8.32(s，2H，2＝CH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：187.8，147.6，144.3，141.5，141.0，127.1，123.5，27.6。