一种非诺贝酸及其生理学上可接受盐的肠溶片及其制备方法

摘要

本发明公开了一种非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的肠溶缓释片及其制备方法。该肠溶缓释片由下列成分组成：非诺贝酸或其生理学上可接受的盐、缓释材料、填充剂、润滑剂、肠溶包衣材料，以及任选地，增塑剂和/或抗粘剂。本发明的非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的肠溶缓释片及其制备方法，具有工艺简单，服用方便等优点。

说明书

技术领域

本发明属药物制剂技术领域。具体涉及含非诺贝酸及其生理学上可接 受盐的肠溶制剂及其制备方法。

背景技术

非诺贝酸，即2-[4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基]-2-甲基-丙酸，常用其与 胆碱形成的盐，为一种降血脂药，配合饮食控制用于血脂紊乱患者来降低 甘油三酯与低密度胆固醇水平，升高高密度胆固醇水平。

非诺贝特是常用的脂质调节剂，其被吸收后在体内被转化为活性分子 即非诺贝酸；胆碱非诺贝酸的作用机制与非诺贝特相同，但由于非诺贝酸 才是实际上的活性成分，因此同样的治疗效果胆碱非诺贝酸的规格比非诺 贝特要小很多，副作用也相应减少。

中国专利CN1726024C公开了一种非诺贝酸胆碱酸盐的制备方法。该 方法通过将非诺贝酸与肠溶材料混合通过热熔挤出形成肠溶片，达到肠溶 的目的。但是，采用肠溶包衣材料进行热熔挤出等工艺实现肠溶，热熔挤 出设备生产过程需要高温，对药物稳定性产生影响。

中国专利CN102172347A公开了一种非诺贝酸肠溶缓释胶囊的制备工 艺，通过将制粒压片形成微片，每个微片直径约3mm，然后再微片上包肠 溶衣，再将包衣后的微片装入胶囊，制成肠溶缓释胶囊。但是，采用微片 工艺还需要在微片制备完成后将其进一步加工灌制成胶囊以方便患者服 用，并且还需要用到特殊的模具与压片设备，生产效率比较低且耗时长。

中国专利CN101780049A公开了一种非诺贝酸肠溶制剂的制备方法， 在微丸上包裹非诺贝酸活性成分，然后再包上隔离衣和肠溶层，制成肠溶 混悬剂。然而，采用微丸工艺需要流化床底喷包衣技术，在微丸上多次包 衣，加工时间长，所制成的混悬剂不利于患者服用，剂量不易控制。

以上资料均没有提到非诺贝酸及其生理学上可接受的盐的肠溶缓释 片及其制备方法。

而且，本领域存在对这样的工艺的需要：其与以上工艺相比采用片剂 剂量准确，片剂内药物含量差异较小；质量稳定，片剂为干燥固体，且某 些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对 其影响较小；服用、携带、运输等较方便；机械化生产，产量大，成本低， 卫生标准容易达到。

发明内容

本发明人经大量的试验令人惊奇地发现了一种非诺贝酸的肠溶缓释 片及其制备方法，其与现有技术相比工艺简单、稳定性好、生产效率高、 制成的产品生物利用度高且效果更好。

本发明的目的是提供一种非诺贝酸及其生理学上可接受盐的肠溶缓 释片。

本发明的另一个目的是提供上述非诺贝酸及其生理学上可接受盐的 肠溶缓释片的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种非诺贝酸或其生理学上接受盐的肠溶缓 释片，由以下重量百分比的成分组成：

这里，所述非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的重量百分比是以非 诺贝酸来计算的。

在一种本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种非诺贝酸或其生 理学上可接受的盐的肠溶缓释片，由以下重量百分比的成分组成：

这里，所述非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的重量百分比是以非 诺贝酸来计算的。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种非诺贝酸或其生理学上 可接受的盐的肠溶缓释片，其中，所述的非诺贝酸的生理学上可接受的盐 选自胆碱盐，或盐酸盐。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种非诺贝酸或其生理学上 可接受的盐的肠溶缓释片，其中，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙 基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、阿拉伯 胶，其中的一种或几种的组合，优选的是羟丙甲纤维素，更优选地，为羟 丙甲纤维素E50和羟丙甲纤维素K100LV。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种非诺贝酸或其生理学上可 接受的盐的肠溶缓释片，其中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、 甘露醇、预胶化淀粉、糖粉、糊精、磷酸氢钙，其中的一种或几种的组合， 优选的是乳糖。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种非诺贝酸或其生理学上可 接受的盐的肠溶缓释片，其中，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂 酸富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙，其中的一种或几种的组合，优选硬脂酸 镁。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种非诺贝酸或其生理学上可 接受的盐的肠溶缓释片，其中，所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅，优选 为滑石粉。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种非诺贝酸或其生理学上可 接受的盐的肠溶缓释片，其中，肠溶包衣材料选自纤维素酞酸酯、醋酸纤 维素琥珀酸酯、尤特奇L100-55、尤特奇L30D-55、尤特奇L100、尤特奇 S100、雅克宜、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、Kollicoat MAE100P、Kollicoat MAE 30DP，其中的一种或几种的组合，优选雅克宜。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种非诺贝酸或其生理学上可 接受的盐的肠溶缓释片，其中，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇 6000、柠檬酸三丁酯，其中的一种或几种的组合。

在本发明优选的实施方案中，本发明提供了一种胆碱非诺贝酸的肠溶 缓释片，由以下重量百分比的成分组成：

这里，胆碱非诺贝酸的重量百分比是以非诺贝酸来计算的；

所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙 基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、阿拉伯胶，其中的一种或几种的组 合，优选的是羟丙甲纤维素，更优选地，为羟丙甲纤维素E50和羟丙甲纤 维素K100LV；

所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、糖 粉、糊精、磷酸氢钙，其中的一种或几种的组合，优选的是乳糖；

所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、硬脂 酸钙，其中的一种或几种的组合，优选硬脂酸镁；

所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅，优选为滑石粉；

所述肠溶包衣材料选自纤维素酞酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、尤特奇 L100-55、尤特奇L30D-55、尤特奇L100、尤特奇S100、雅克宜、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、Kollicoat MAE100P、Kollicoat MAE30DP，其中一种或 几种的组合，优选雅克宜；

所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯，其中 的一种或几种的组合。

另一方面，本发明提供了上述非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的肠 溶缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)将非诺贝酸或其生理学上可接受的盐、缓释材料、填充剂混合，进 行制粒得到湿颗粒；

2)将湿颗粒进行干燥得到干颗粒；

3)将干颗粒与润滑剂进行混合得到混颗粒；

4)将混颗粒压制成片得到缓释片；

5)在缓释片上用肠溶包衣材料以及任选的增塑剂和/或抗粘剂包肠溶 衣得到肠溶缓释片。

本发明提供的肠溶缓释片采用中国药典2010版中规定的释放度测定 方法，浆法，50rpm，测定在pH3.5的磷酸盐缓冲液中两小时的释放，再 测定在pH6.8的磷酸盐缓冲液中六小时的释放曲线。

相比现有技术，本发明提供的非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的肠 溶缓释片及其制备方法，工艺简单，稳定性好，生产效率高，制成的产品 生物利用度高且效果更好。此外，本发明的制备方法通过常用的药用辅料 和湿法制粒、压片、包衣工艺达到肠溶缓释的目的。该方法所采用的设备 为普通的混合制粒机、压片机和包衣机，例如Glatt VG10混合造粒机、菲 特p2020压片机、GlattGMPC II型包衣锅等。

附图说明

图1:实施例3～6的产品在pH3.5的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图2:实施例1～6的产品在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

具体实施方式

通过以下具体的实施例，可以帮助阅读者更好的理解本发明，但以下 例子不能理解为用于限定本发明。

实施例1：

物料 mg/片 比例 胆碱非诺贝酸 178.69 59.57% 羟丙甲纤维素（K100LV）（缓释材料） 37 12.33% 羟丙甲纤维素（E50）（缓释材料） 31.5 10.50% 乳糖（填充剂） 49.7 16.57% 硬脂酸镁（润滑剂） 3.1 1.03% 总计 300.0 100%

其中178.69mg胆碱非诺贝酸相当于135mg非诺贝酸。

制备方法：

称取处方中的各个物料，将称取的胆碱非诺贝酸、羟丙甲纤维素 （K100LV）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖在制粒机中混合均匀。搅拌中向 制粒机内喷入95%乙醇。制得软材过整粒机过筛，干燥，控制颗粒水分在 3%以下。将处方量硬脂酸镁加入上述物料中，混合均匀。用9mm浅凹冲 压片，得到缓释片。

实施例2：

物料 mg/片 比例 胆碱非诺贝酸 59.57 57.50% 羟丙甲纤维素（K100LV）（缓释材料） 18.6 18% 羟丙甲纤维素（E50）（缓释材料） 15.5 15% 乳糖（填充剂） 8.3 8% 硬脂酸镁（润滑剂） 1 1% 总计 103.0 100%

其中59.57mg胆碱非诺贝酸相当于45mg非诺贝酸。

制备方法：

称取处方中的各个物料，将称取的胆碱非诺贝酸、羟丙甲纤维素 （K100LV）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖在制粒机中混合均匀。搅拌中向 制粒机内喷入95%乙醇。制得软材过整粒机过筛，干燥，控制颗粒水分在 3%以下。将处方量的硬脂酸镁加入上述物料中，混合均匀。用6mm浅凹 冲压片，得到缓释片。

实施例3:

片芯处方：

物料 mg/片 比例 胆碱非诺贝酸 178.69 59.57% 羟丙甲纤维素（K100LV）（缓释材料） 37 12.33% 羟丙甲纤维素（E50）（缓释材料） 31.5 10.50% 乳糖（填充剂） 49.7 16.57% 硬脂酸镁（润滑剂） 3.1 1.03% 总计 300.0 100%

肠溶衣处方

雅克宜（肠溶包衣材料） 73.44g 水 293.76g   包衣增重约15%

肠溶衣液配制：将雅克宜加入到搅拌状态的水中，持续搅拌至充分混 合均匀，备用。

制备方法：

称取处方中的各个物料，将称取的胆碱非诺贝酸、羟丙甲纤维素 （K100LV）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖在制粒机中混合均匀。搅拌中向 制粒机内喷入95%乙醇。制得软材过整粒机过筛，干燥，控制颗粒水分在 3%以下。将处方量硬脂酸镁加入上述物料中，混合均匀。用9mm浅凹冲 压片，得到缓释片。

肠溶层包衣：将片芯加至包衣锅中，调整包衣锅转速12转/分，进风 温度50℃左右，出风温度37℃左右，空气流量40m³/h，打开喷枪，调节 蠕动泵速度控制包衣液喷出量及速度，肠溶层使用8rpm，使片子始终保持 不粘连，随时检查包衣程度，达到目标增重时即可停止包衣，将包好的肠 溶片干燥，得到肠溶缓释片。

实施例4:

片芯处方：

物料 mg/片 比例 胆碱非诺贝酸 178.69 59.57% 羟丙甲纤维素（K100LV）（缓释材料） 37 12.33% 羟丙甲纤维素（E50）（缓释材料） 31.5 10.50% 乳糖（填充剂） 49.7 16.57% 硬脂酸镁（润滑剂） 3.1 1.03% 总计 300.0 100%

肠溶衣

Kollicoat MAE100P（肠溶包衣材料） 30.6g 3%丙二醇溶液 275.4g   包衣增重5%

肠溶衣液配制：将Kollicoat MAE100P加入到搅拌状态的3%丙二醇 溶液中，持续搅拌至充分混合均匀，备用。

制备方法：

称取处方中的各个物料，将称取的胆碱非诺贝酸、羟丙甲纤维素 （K100LV）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖在制粒机中混合均匀。搅拌中向 制粒机内喷入95%乙醇。制得软材过整粒机过筛，干燥，控制颗粒水分在 3%以下。将处方量硬脂酸镁加入上述物料中，混合均匀。用9mm浅凹冲 压片，得到缓释片。

肠溶层包衣：将片芯加至包衣锅中，调整包衣锅转速12转/分，进风 温度50℃左右，出风温度37℃左右，空气流量40m³/h，打开喷枪，调节 蠕动泵速度控制包衣液喷出量及速度，肠溶层使用8rpm，使片子始终保持 不粘连，随时检查包衣程度，达到目标增重时即可停止包衣，将包好的肠 溶片干燥，得到肠溶缓释片。

实施例5:

片芯处方：

物料 mg/片 比例 胆碱非诺贝酸 178.69 59.57% 羟丙甲纤维素（K100LV）（缓释材料） 37 12.33% 羟丙甲纤维素（E50）（缓释材料） 31.5 10.50% 乳糖（填充剂） 49.7 16.57% 硬脂酸镁（润滑剂） 3.1 1.03% 总计 300.0 100%

肠溶衣处方

尤特奇L100-55（肠溶包衣材料） 50.4g 柠檬酸三乙酯（增塑剂） 10.8g 滑石粉（抗粘剂） 23.52g 95%乙醇 915.2g 水 50.84g   包衣增重8%

肠溶衣液配制：将乙醇和水混合搅拌，依次加入尤特奇、柠檬酸三乙 酯和滑石粉，持续搅拌至充分均匀备用。

制备方法：

称取处方中的各个物料，将称取的胆碱非诺贝酸、羟丙甲纤维素 （K100LV）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖在制粒机中混合均匀。搅拌中在 制粒机内喷入95%乙醇。制得软材过整粒机过筛，干燥，控制颗粒水分在 3%以下。将处方量硬脂酸镁加入上述物料中，混合均匀。用9mm浅凹冲 压片，得到缓释片。

肠溶层包衣：将素片加至包衣锅中，调整包衣锅转速12转/分，进风 温度50℃左右，出风温度37℃左右，空气流量70m³/h，打开喷枪，调节 蠕动泵速度控制包衣液喷出量及速度，肠溶层使用6rpm，使片子始终保持 不粘连，随时检查包衣程度，达到目标增重时即可停止包衣，将包好的肠 溶片干燥，得到肠溶缓释片。

实施例6:

片芯处方：

物料 mg/片 比例 胆碱非诺贝酸 178.69 59.57% 羟丙甲纤维素（K100LV）（缓释材料） 37 12.33% 羟丙甲纤维素（E50）（缓释材料） 31.5 10.50% 乳糖（填充剂） 49.7 16.57%

硬脂酸镁（润滑剂） 3.1 1.03% 总计 300.0 100%

肠溶衣处方

醋酸纤维素琥珀酸酯（肠溶包衣材料） 60g 聚乙二醇6000（增塑剂） 6g 滑石粉（抗粘剂） 15g 95%乙醇 919g   包衣增重10%

肠溶衣液配制：将醋酸纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇6000和滑石粉依 次加入到持续搅拌的乙醇中，搅拌至充分均匀备用。

制备方法：

称取处方中的各个物料，将称取的胆碱非诺贝酸、羟丙甲纤维素 （K100LV）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖在制粒机中混合均匀。搅拌中向 制粒机内喷入95%乙醇。制得软材过整粒机过筛，干燥，控制颗粒水分在 3%以下。将处方量硬脂酸镁加入上述物料中，混合均匀。用9mm浅凹冲 压片，得到缓释片。

肠溶层包衣：将素片加至包衣锅中，调整包衣锅转速12转/分，进风 温度50℃左右，出风温度37℃左右，空气流量70m³/h，打开喷枪，调节 蠕动泵速度控制包衣液喷出量及速度，肠溶层使用6rpm，使片子始终保持 不粘连，随时检查包衣程度，达到目标增重时即可停止包衣，将包好的肠 溶片干燥，得到肠溶缓释片。

按前面说明的释放度测定方法检测实施例1-6的产品的释放曲线。结 果如图1和2所示。图1为实施例3-6的产品在pH3.5的磷酸盐缓冲液中 的释放曲线，图2为实施例1-6的产品在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的释放 曲线。图1表明在低pH值条件下实施例3~6的产品均能起到很好的抗酸 作用，达到了预期的肠溶效果。图2表明实施例3~6的产品在高pH值 （pH6.8）条件下能够缓慢释放，达到缓释的效果。

将实施例6的产品采用PVC/PVDC/Al泡罩包装，所得产品置于40℃， 92.5%RH条件下，考察1、2、3、6个月的稳定性。结果请参见下表，与0 月相比产品性质没有明显变化。（其中含量以非诺贝酸计，释放度按前面 说明的释放度测定方法在pH6.8的磷酸缓冲盐中测定）

时间 0月 1月 2月 3月 6月 含量 99.2% 98.5% 98.2% 98.0% 98.1% 总杂质 0.63% 0.70% 0.75% 0.82% 0.91% 0.5小时释放度 21% 23% 20% 21% 24% 1.5小时释放度 51% 53% 52% 54% 55% 6小时释放度 99% 98% 100% 99% 100% 抗酸性 合格 合格 合格 合格 合格