一种(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体

摘要

本发明涉及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体及制备方法。本发明提供了一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是：9.3、10.2、12.1、13.4、14.2、15.5、16.4、16.9、18.2、18.8、19.6、20.7、22.2、22.6、23.4、24.3、24.8、25.6、27.1、27.5和28.6°2θ，所对应峰的相对强度分别为：31、27、11、10、13、100、26、11、11、14、42、84、28、49、15、14、10、10、10、11、10。本发明所述晶体的其熔点是86.3～88.9℃。

说明书

技术领域本发明涉及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体及制备方法。

背景技术中国专利申请200710038209.7公开了一种有治疗痴呆作用的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯化合物及其盐。动物试验发现(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐活性理想，是可能的候选药物，但试验发现无定形的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐稳定性不理想，不适合做药物制剂。现有技术迫切的需要一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐用于制备药物制剂。

发明内容

本发明的发明目的是：提供一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。

经过大量的试验研究，本发明人发现了一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体。

本发明的技术方案是：一种(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是：9.3、10.2、12.1、13.4、14.2、15.5、16.4、16.9、18.2、18.8、19.6、20.7、22.2、22.6、23.4、24.3、24.8、25.6、27.1、27.5和28.6°2θ，所对应峰的相对强度分别为：31、27、11、10、13、100、26、11、11、14、42、84、28、49、15、14、10、10、10、11、10。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体，其红外光谱显示的特征吸收用cm^-1表示为：2854.7、2696.5、1400.3、1303.9、1253.7、1153.4、1118.7、1068.6、887.3、871.8。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体，其熔点是：86.3～88.9℃。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体，其特征是差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约84～98℃，峰值在约92℃。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体，其制备方法为：取无定形的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐溶于二氧六环，适当加热使其全部溶解，趁热向体系中加入异丙醇，然后将体系置于10～15℃环境下保温静置，过滤。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体制备方法优选的技术方案是异丙醇与二氧六环的体积比为1∶(1～3)，浓度为2.5％～15％(质量体积比)。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体制备方法优选的技术方案是异丙醇与二氧六环的体积比为1∶3，优选浓度为2.5％(质量体积比)。

本发明的有益效果是：得到了一种稳定的本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体。

附图说明：

图1：(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体X射线粉末衍射图谱。

图2：(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体红外图谱。

图3：(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体差示扫描量热法差示热分析图。

实施例1在100ml的单口瓶中，取1.0g无定形的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐溶于30ml二氧六环，适当加热使其全部溶解，趁热向体系中加入10ml的异丙醇，然后将体系置于10～15℃环境下保温静置4天，过滤，并用少量二氧六环洗涤滤饼，收集滤饼，置于红外烘箱中于50℃干燥3小时，得白色晶体。其X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是：9.3、10.2、12.1、13.4、14.2、15.5、16.4、16.9、18.2、18.8、19.6、20.7、22.2、22.6、23.4、24.3、24.8、25.6、27.1、27.5和28.6°2θ，所对应峰的相对强度分别为：31、27、11、10、13、100、26、11、11、14、42、84、28、49、15、14、10、10、10、11、10；其红外光谱显示的特征吸收用cm^-1表示为：2854.7、2696.5、1400.3、1303.9、1253.7、1153.4、1118.7、1068.6、887.3、871.8；其熔点是：86.3～88.9℃；其差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约84～98℃，峰值在约92℃。

实施例2在100ml的单口瓶中，取6.0g无定形的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐溶于20ml二氧六环，适当加热使其全部溶解，趁热向体系中加入20ml的异丙醇，然后将体系置于10～15℃环境下保温静置4天，过滤，并用少量二氧六环洗涤滤饼，收集滤饼，置于红外烘箱中于50℃干燥3小时，得白色晶体；其X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是：9.3、10.2、12.1、13.4、14.2、15.5、16.4、16.9、18.2、18.8、19.6、20.7、22.2、22.6、23.4、24.3、24.8、25.6、27.1、27.5和28.6°2θ，所对应峰的相对强度分别为：31、27、11、10、13、100、26、11、11、14、42、84、28、49、15、14、10、10、10、11、10；其红外光谱显示的特征吸收用cm^-1表示为：2854.7、2696.5、1400.3、1303.9、1253.7、1153.4、1118.7、1068.6、887.3、871.8；其熔点是：86.8～88.9℃；其差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约84～98℃，峰值在约92℃。

试验例1：

根据中国专利申请200710038209.7提供的胆碱酯酶抑制活性测试方法测量(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体对大鼠脑均浆中AChE和大鼠血清BChE的抑制活性记录在表1中。

表1

实验数据表明，(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体对大鼠脑均浆中AChE和大鼠血清BChE有一定的抑制活性。

试验例2：稳定性考察

将置于敞口容器中的实施例1～实施例2样品及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的无定形粉末，置于恒温恒湿箱中，在温度为40℃，相对湿度65％条件下，考察稳定性。分别于0天，5天，10天取样检测含量，检测数据记录于表2中。

表2

实验数据表明：左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐III型晶体的稳定性比左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的无定形粉末的稳定性要好的多，对制剂的制备有着积极的意义。