法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2016-12-21
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D213/82 授权公告日:20140827 终止日期:20151107 申请日:20121107
专利权的终止
2014-08-27
授权
授权
2013-04-17
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D213/82 申请日:20121107
实质审查的生效
2013-03-20
公开
公开
技术领域
本发明涉及脱除2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α-单甲基的方法,具体的说是使用氧气为氧化剂和无水三氯化铁为催化剂,使用DMSO为溶剂脱除2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α位的一个甲基的方法。该方法具有环境友好,重要官能团兼容性好,区域选择性好等优点。
背景技术
4-吡啶酮衍生物具有多样的生物活性而广泛应用于医药,农药等化学化工领域。医药工业中可用于生产抗动脉粥样硬化药血脉宁。还可用于生产对蛔虫、布氏姜片虫、鞭虫、蛲虫等有效的广谱驱虫药驱蛲净。以及可的松乙酸酯、氢化可的松、烟酸、芦别林等等。2,6-二甲基吡啶还可用作农药、染料、印染助剂、树脂、橡胶硫化促进剂、热油安定剂的中间体。同时,他们也是一类非常重要的有机合成中间体。目前,有可参考的大量的文献报道吡啶及其衍生物合成方法,然而一些方法不可避免的在吡啶的α-位引入甲基等基团。有文献报道一步去掉吡啶的α-甲基的方法:如:Suvorov,B.V.;Glubokovskikh,L.K.;Kan,I.I.;Berstenev,S.V.,J Appl.Chem.USSR(Engl.Transl.),1991,64(11),2451-2454,2293-2295;Suvorov,B.V.;Glubokovskikh,L K.;Kan,I.I.,J Appl.Chem.USSR(Engl.Transl.);1980,53(11),2519-2521,1866-1867在380℃的高温下,在五氧化二钒,二氧化钛,二氧化锡催化下将吡啶α-甲基氧化除去,但产率不足5%。另外,Antonov等人报道,Antonova,V.V.;Ovchinnikova,T.I.;Bespalov,K.P.;Sero va,T.N.;Promonenkov,V.K.;Ustavshchikov,B.F.;Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York,NY,United States),1982,18(3)280-283在330℃的高温时,在氢气,氧化铝,金属镍的催化下,吡啶α-甲基也可以被一步除去,但产率较低,为14.9%。
二步脱除吡啶α-甲基的方法主要是先将甲基氧化成羧基然后再将羧基在高温下脱除。先将甲基氧化成羧基的文献如:Artamkina,G.A.;Grinfel′d,A.A;Beletskaya,I.P.,Tetrahedron Letters 1984,25(43),4989-4992在室温碱性条件下用氧气经过四天将吡啶α-甲基氧化为羧基。Schneider,Marilyn J.;Ungemach,Frank S.;Broquist,Harry P.;Harris,Thomas M.,Journal of the American Chemical Society 1982,104(24),6863-6864在氯化氢和高锰酸钾的联合催化下,使α-甲基其转化为羧基。Hamano,Masaya;Nagy,Kevin D.;Jensen,Klavs F.;Chemical Communications(Cambridge,UnitedKingdom)2012,48(15),2086-2088以六甲基磷酰胺和碱为 催化剂用氧气使α-甲基其转化为羧基。将羧基脱除的文献如:Singh,V.S.,Journal of the Indian Chemical Society;1981,58(11),1063-1065在160℃将吡啶α-羧基脱去。Hirakata et al.;Yakugaku Zasshi 1957,77,219用对甲苯磺酸在200℃时将吡啶α-羧基脱去。
综上所述,现有的一步和分步脱去吡啶α-甲基文献方法都存在一些缺点,比如需要很高的反应温度和过量强碱强酸的使用等。近年来,随着人们环境保护意识的增强,国家环保立法的完善以及执法力度的加强,化学工业中剧毒、高能耗、高污染化学品的生产与使用越来越受到限制,取而代之的是从原料、工艺的源头上减少直至杜绝污染物的产生。所以,寻找反应条件简单、环境友好的合成方法是该类化合物生产领域的重要方向。
发明内容
本发明以氧气为氧化剂和无水三氯化铁为催化剂,高选择性的脱除2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α-位的一个甲基。本发明的目的在于建立一种简单的、有效的、绿色的、高区域选择性的脱除2,6-二甲基吡啶酮衍生物的α-位的一个甲基的方法。为实现上述目的,本发明提供的方法是在有机相中进行,该方法选择性高,条件温和,通过一步反应即可得到α-单甲基被脱除的4-吡啶酮产物,反应过程简单,易操作。
本发明采用的技术方案如下:
其中:
反应物为2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物;
取代基R1选自甲基,卤素,烷氧基,酯基;
取代基R2为烷基或取代苯基,选自叔丁基,苄基,苯基,2-氯苯基,4-甲基苯基,4-酯基苯基;
氧气为氧化剂和催化剂为无水三氯化铁;
反应溶剂为有机溶剂,一般为极性非质子溶剂,所述有机溶剂为二甲亚砜(DMSO);
反应在加热下进行。
综上所述,本发明的方法中,反应步骤仅需一步。反应所使用的三氯化铁是廉价、易得的化学化工产品;所使用的氧气也是廉价、易得、稳定的化工产品,氧气为一个大气压时就能达到很好的催化效果,反应过程简单;反应所使用的有机溶剂二甲亚砜沸点高,挥发性小, 可以很容易地回收并循环利用,比较绿色环保。在三氯化铁、氧气、二甲亚砜反应体系中原料2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物高选择性的脱去2位的甲基。总之,本发明方法实验步骤少,技术难度低,化学选择性高,易于操作。本发明方法避免了强氧化剂如高锰酸钾的使用,使三废处理负担减少,设备腐蚀风险降低,达到了清洁生产的要求,有利于该发明方法应用于大规模工业化生产。
具体实施方法:
下面通过实例详述本发明。当然,本发明不限于下述的实例。
实例1
在25mL圆底烧瓶中加入2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-di-p-tolyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide(346mg,1.0mmol),无水FeCl3(195mg,1.2mmol)和4.0mL DMSO,在氧气(1.0atm)氛围中加热反应,反应过程使用LC-MS监测,反应结束后体系自然冷却至室温,向反应体系中加入20mL水室温搅拌,有不溶固体析出,抽滤,不溶固体用柱色谱纯化,得6-methyl-4-oxo-N,1-di-p-tolyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide(269mg,81%)。
6-Methyl-4-oxo-N,1-di-p-tolyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
Colorless crystal.mp:242-244℃;Yield:81%,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.42(s,1H),8.54(s,1H),7.63(d,J=7.5Hz,2H),7.33(d,J=7.5Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.54(s,1H),2.45(s,3H),2.32(s,3H),2.08(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.93,162.14,148.81,146.07,140.39,138.54,136.12,133.38,130.63,129.36,126.25,120.46,120.44,118.56,21.19,20.91,20.27.
N,1-bis(4-chlorophenyl)-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
Colourless crystal.mp:196-198℃;Yield:72%,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.47(s,1H),8.48(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.29(d,J=1.9Hz,2H),7.27(d,J=1.8Hz,2H),6.54(s,1H),2.07(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.81,162.07,148.63,145.88,139.26,137.09,136.52,130.46,128:87,128.82,127.94,121.66,120.67,118.43,20.30.
Methyl
4-(1-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxamido)benzoate
Colourless crystal.mp:228-231℃;Yield:75%,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.69(s,1H),8.54(s,1H),8.26(d,J=8.3Hz,2H),8.03(d,J=8.6Hz,2H),7.81(d,J=8.6Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),6.58(s,1H),4.45(d,J=7.1Hz,2H),4.36(d,J=7.1Hz,2H),2.10(s,3H),1.44(t,J= 7.1Hz,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.85,166.28,164.89,162.36,148.35,145.78,144.18,142.61,132.44,131.53,130.68,126.73,125.65,120.90,119.69,118.45,61.80,60.73,20.30,14.36,14.28.
6-Methyl-4-oxo-N,1-diphenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
Colourless crystal.mp:186-189℃;Yield:82%,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.49(s,1H),8.56(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.58-7.54(m,3H),7.37-7.29(m,4H),7.09(t,J=7.4Hz,1H),6.56(s,1H),2.09(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.96,162.10,146.08,141.03,138.51,130.20,128.89,126.60,123.96,120.59,120.48,118.54,20.28.
N-(tert-butyl)-6-methyl-4-oxo-1-(p-tolyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
Colourless crystal.mp:209-212℃;Yield:61%,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.45(s,1H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),6.47(s,1H),2.44(s,3H),2.05(s,3H),1.45(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.08,163.28,148.31,145.55,140.20,138.66,130.52,126-26,120.35,119.31,50.82,28.85,21.18,20.19.
机译: 由2,6-吡啶二甲基单酚IZ 2,6吡啶二甲基诺拉制备2,6-吡啶二甲基双-氨基甲酸甲酯的方法
机译: 2- [2-((s)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基] -5-乙基-7-甲氧基-4h-苯[d] [1,3]恶嗪马来酸盐-4 -一; 2- [2-((s)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)]-5-乙基-7-甲氧基-4h-苯并[d] [1,3]恶嗪-4晶体-一;马来酸盐和单马来酸盐;这些晶体的混合物,2- [2-((-(-3-)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶--3-基)]-5-乙基-7-甲氧基-4h-苯晶体的生产和重结晶方法[d] [1,3]恶嗪-4-酮;单马来酸酯和含有该晶体的药物
机译: 2,6-二甲基-N - ((吡啶-4-基)甲基)咪唑[1,2-B]哒嗪-8-胺和2,5-二甲基-N用于治疗病毒感染 - [(吡啶 - 4-基)甲基吡唑[1,5-A]嘧啶-7-胺衍生物