用于制备依托考昔的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-4-(甲磺酰基)苯基乙酮的新方法

摘要

本发明涉及用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的方法、用途及其中间体。其为一种依托考昔合成的中间体，是安康信药物基于的活性组分。所述方法包括(4-甲磺酰基)苯乙酸或(4-甲磺酰基）苯乙酸的碱性盐与6-甲基吡啶-3-羧酸的酯在格氏试剂的存在下反应，其特征在于将两种试剂如6-甲基吡啶-3-羧酸的酯和格氏试剂加入(4-甲磺酰基)苯乙酸或(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐是同时进行的。本发明的方法提供用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改进方法，其允许获得高产率的产物并同时限制杂质“408”的形成。

说明书

技术领域

本发明的目的在于提供用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮，一种依托考昔（Etoricoxib）合成的中间体的方法，其是属于COX-2抑制剂类的一种药用抗炎活性成分。 

背景技术

具有CAS RN 221615-75-4的式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮： 

是用于合成依托考昔的重要中间体，其是属于COX-2抑制剂类的一部分的具有抗炎活性的药用活性成份，并自2002年已经在市场上以商品名安康信（Arcoxia）可购买到合适的药物形式。 

利用这样的化合物用于合成COX-2抑制剂的实例在WO 9955830、WO 9915503中示出，并由Davies,Lan W等人在Journal of Organic Chemistry(2000),65(25),8415-8420中说明。 

除了在上面提到的专利文件中所描述的以外，这样重要的结构单元（building block）的若干合成方法是已知的，由Lonza和Merck&Co.在WO 2001/007410中所描述的方法，至少由三个合成步骤组成，从经济角度来看似乎是最有优势的一种。此方法的缺点在于其包括，作为最后一个步骤，利用通过钨酸钠催化的过氧化氢的氧化。Zambon Group S.p.A的后续申请WO 2001/029004描述了一种用于进行前述氧化作用的改进方法，该方法包括在催化剂（钨酸钠）和酸（例如，甲磺酸）的存在下，氧化剂的组合（例如，过乙酸和过氧化氢的混合物）。 

由Davies Lan W等人在Journal of Organic Chemistry(2000),65(25),8415-8420中所描述的不同方法中，说明了式（IV）的[(4-甲磺酰基)苯基]乙酸的二价阴离子镁， 

即化合物式（V） 

和/或（VI）： 

与式（III–R=Me）的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的反应： 

允许制备式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮： 

其采用2当量的叔丁基氯化镁，具有低于50%的转化率（不是摩尔产率）。然而，该作者指出问题得到了解决，通过在反应期间加入额外摩尔当量的 叔丁基氯化镁可将摩尔产率增加至58%，因此通常采用三当量的格氏试剂代替典型地用于该类反应的两当量。 

然而，在我们的实验室中所进行的实验显示，重复此过程，即使用3当量的格氏试剂与相同的底物，而事实上反应完成并获得类似产率的产物，但观察到产物包含不能接受的量的杂质，数量级为3%，根据LC/MS测定，该杂质具有等于408.5的分子量。此外，根据其他实验观察，随后制备浓缩样品，接着是制备性HPLC分离和1H–NMR以及13C-NMR光谱测定以鉴定此杂质，然后其具有以下结构式（XII）： 

其对应IUPAC名称1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-({4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]苯基}磺酰基]乙酮（1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-({4-[2-(6-methylpyridin-3-yl)-2-oxoethyl]phenyl}sulfonyl)ethanone）。 

这种方法的杂质（也称为“408”）致使难以从式（I）的产物中去除，除非各种所需要的产物重结晶，这又有害地导致产率的连续损失。此外，交替加入3部分的格氏试剂与3部分的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯，彼此间隔，带来包含2%至4%的杂质“408”的式（I）产物（参见比较例6）。 

最后，Davies Lan W等人在Journal of Organic Chemistry(2000),65(25),8415–8420中论述由式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的甲基酯开始仅获得少量的式（I）的产物。 

发明内容

因此，本发明着手解决的问题在于提供用于制备式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改进方法，其允许获得高产率的产物并同时限制杂质“408”的形成。 

此问题由所附权利要求中所限定的用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法解决，权利要求的限定是本说明书的组成部分。 

通过下面示出的以非限制性实施例的方式提供的优选的实施方式中的描述，根据本发明的方法的另外的特征和优势会更明显。 

附图说明

以实施例的方式： 

图1示出了(4-甲磺酰基)苯基乙酸钠的1H-NMR（400MHz，D₂O）谱； 

图2示出了式（XII）的杂质的LC/MS谱； 

图3示出了根据本发明实施例3获得的式（I）产物通过实施例8的HPLC方法所获得的HPLC色谱； 

图4示出了根据实施例6（本发明的比较例）获得的式（I）的产物通过实施例8的方法所获得的HPLC色谱； 

图5示出了根据本发明和通过比较实验的实验结果； 

图6和7分别示出了具有式（XII）的化合物“408”的1H-NMR和C13-NMR谱。 

具体实施方式

本发明涉及用于制备式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的方法： 

包括式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸： 

或式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐： 

其中，M⁺是碱金属离子， 

与式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸酯的反应： 

其中，R是C1-C5直链或支链烷基或芳基或取代的芳基、苄基或取代的苄基，其特征在于将两种试剂如式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸的酯和格氏试剂加入至式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸或式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐是同时进行的。 

两种试剂即式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸的酯和格氏试剂的同时加入是指共同加入。可以以固体形式加入试剂而加入这两种试剂，而不是通过加入包含它们的溶液。两种试剂即式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸酯和格氏试剂分开加入，即指它们不预先混合，但是将它们同时加入至式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸或式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐。两种试剂的加入因而通常同时加料进行。 

两种试剂的同时或共同加入或加料可以连续或非连续地进行，例如在各种同时加料之间提供间断。这是两种试剂个别量（discrete amounts）的连续或同时加入或加料的情况。最好的结果，就杂质“408”而言，是通过连续进行两种试剂的同时加入获得的。不连续获得的两种试剂个别量的相继加入导致显著更不好的结果；实际上，例如，3次加入格氏试剂，每次后紧接着加入式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸的酯，然后等待，在杂质“408”方面，这带来显著更不好的结果，杂质“408”的含量可达到3%。 

连续进行两种试剂个别量的相继加入（即先一个，然后另一个，先一个，然后另一个，等等；没有间断），连续进行每种试剂这样的相继加入6次以上（即连续加入之间没有间断），应当认为与两种试剂的同时加入相当，因此与本发明的连续加入相当。通过以下方法获得了最好的结果，同 时并连续加入两种试剂而不是通过每种试剂至少6次的两种试剂的相继并连续加入。 

式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐可以是锂盐、钠盐、钾盐、铷盐、铯盐和钫盐。根据尤其优选的方面，最好的方法是利用(4-甲磺酰基)苯乙酸的锂盐来实施。此外，采用本发明的方法，式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸提供好的结果。 

式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸酯是C1-C5直链或支链烷基酯或芳基或取代的芳基、苄基或取代的苄基。因此，R可以是甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、4-甲基丁基、3-乙基丙基、3,3-二甲丙基或苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基。根据优选的方面，R是甲基或乙基。 

制备式（II）的(4-甲磺酰基)苯基乙酸的碱性盐可以通过碱金属的碱性盐的方式来实施，优先选自由氢氧化物、氢化物、C1-C5烷氧基所组成的组。因而将式（II）的(4-甲磺酰基)苯基乙酸与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂或与甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾、氢化钠或氢化钾反应。优选地，制备所述盐利用碱金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂来实施。 

而且，反应在有机溶剂，优选在甲醇或THF中进行。 

式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸或式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐与式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸酯的加成反应通过C1-C5烷基格氏试剂的方式进行。因此，可以使用甲基氯化镁或甲基溴化镁、乙基氯化镁或乙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁、叔丁基氯化镁。优选地，该反应利用叔丁基氯化镁来实施。 

在使用式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐的情况下，加成反应首先与式（VII）和/或式（VIII）和/或式（IX）的混合二价阴离子的形成一起发生： 

其中，在化合物式（VII）、（VIII）和（IX）中，M⁺是碱金属离子，随后，发生其与式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸酯的加成： 

以产生式（X）和/或式（XI）的瞬时化合物： 

这种/这些化合物脱羧基以产生式（I）的本发明的化合物。 

由于这些是离子种类，有时瞬态，并基于彼此平衡，没有进一步研究所包含的实际化学种类的组成；然而，由于合成子（synthons）之间更好的加成和/或所获得瞬时中间体的更好的脱羧作用，碱金属离子代替一氯化镁（Magnesium monoChloride）（MgCl）离子存在提供了对反应产率的正面影响。而且，所观察到的另外的效果，特别是在M是锂的情况下，是发生了在反应中形成的式“408”杂质的量的减少，而维持了式（I）产物的高产率。 

加成反应在有机溶剂，优选在THF中进行。 

该反应通过使用10至30体积的溶剂来实施，优选在约20体积的溶剂中实施。 

该反应应当使用式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸来实施，使用2.0至4.0摩尔当量的格氏试剂，优选使用约3.0当量。 

该反应应当使用式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐来实施，使用1.5至3.0摩尔当量的格氏试剂，优选使用1.6至1.8摩尔当量的试剂。 

该反应在40°C和70°C之间进行，优选在65°C进行。 

在包含30分钟至2小时之间的一段时间，优选在60分钟内进行格氏试剂和式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸的同时加料，用于在实验室水平制备。 

然后将产物利用包括萃取和结晶的常规有机合成技术分离。 

根据本发明的方法的典型摩尔产率包含78%-88%摩尔的范围。 

根据本发明用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法具有避免使用基于钨的催化剂的优势。进一步的优势在于，本发明的方法使用在市场可广泛购买的式（II）和（III）的原料（当R=Me时，参见Lonza AG）。具有CAS RN 90536-66-6的式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸原料实际上是在市场可广泛购买的物质。 

而且，式（II或IV）的原料已经使硫（sulphur）处于最终产物所要求的氧化状态，这因而避免最终的氧化，基于现有技术的方法，它能够避免必须使用由于爆炸性而是潜在危险物质的过氧化氢和有机过氧化物。而且，这样的氧化试剂典型地导致N-氧化吡啶（Pyridine N-Oxide）副产物产生，如在Journal of Organic Chemistry(2000),65(25),8415-8420中所描述的。 

而且，根据本发明的方法的进一步优势在于基于本领域技术发展水平，所描述的合成路径汇总。就工业实用性而言，方法的汇总允许使关键过程参数的效果与最终产物的质量分离。 

根据实施方式，在式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸转化后制备的，式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐： 

在式（II）的相应碱性盐中： 

其中，M⁺是碱金属离子； 

可以方便分离，或者可以连续进行所述盐的制备以及随后的与式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸酯的加成反应，而不用分离式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱金属盐，允许一锅式（one-pot）获得式（I）的产物，即仅一个合成步骤，因而基于其他已知的方法避免至少三个合成步骤。因此，本发明的方法从经济角度来看是极其有利的。 

本发明方法的另外的优势在于，在使用式（II）的盐的情况下，仅使用1.6-1.8摩尔当量的格氏试剂代替由已知的改进方法所要求的3摩尔当量的方法，具有明显的更大经济优势。 

最后，本发明的方法允许在合成中用作过量试剂的(4-甲磺酰基)苯乙酸试剂或式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱金属盐的回收和再循环。 

利用根据本发明的方法获得的式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮包含0.03%至0.6%，并优选0.10%至0.40%范围的式（XII）的杂质。虽然从8体积的乙腈/丙酮混合物（1:1）利用本发明的方 法一获得产物就重结晶，也不可能将杂质的量减少到0.03%以下（HPLC，面积百分之），因此该杂质不出现在由不同的原料起始的通过其他方法所制备的化合物（I）中，因而产生通过本发明的方法所获得的产物的标记。尤其是，由本发明方法的相同原料起始的现有技术的所有方法产生包含2%至4%的HPLC A%的该杂质的式（I）产物。 

实际上，通过根据WO 2001/007410的Lonza/Merck工业生产方法所获得的式（I）的产物不包含式（XII）这样的杂质，且此外，现有技术的方法，如在Journal of Organic Chemistry(2000),65(25),8415–8420中所描述的现有技术的方法产生包含超过2%的该杂质的式（I）的产物。 

虽然去除式（XII）的此杂质对于产物是重要的，因为据实验观察，是杂质的前体难以从依托考昔产物中去除，在现有技术中没有找到从式（I）的化合物中去除该杂质的证据。 

例如可以通过制备其浓缩的样品，即在上面提及的Journal of Organic Chemistry上所描述的现有技术方法后，并通过制备性HPLC分离，而制备式（XII）的杂质，可以方便地用作用于测定该杂质在式（I）的化合物中的含量的参比标准或参考标记。这样的测定可以通过色谱法且尤其是通过HPLC、GC或TLC来实施；优选通过HPLC。 

根据本发明的方法所获得的式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮可因此方便地用于制备依托考昔活性组分（根据前面提及的Journal of Organic Chemistry上说明的制备），其药用配制，用作药物，且尤其是其用作非甾体内抗炎药（NSAID），且更具体地，作为COX-2抑制剂（COXIB）。 

实施例 

实施例1-式（II-M=Na）的(4-甲磺酰基)苯乙酸钠的合成-本发明的实施例。 

合成方案 

在4-颈瓶中，在20-25°C引入25g的式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸和125mL的甲醇。将混合物加热至35-40°C，并搅拌约5-10分钟，直至完全溶解。 

单独制备在25mL的甲醇中的5.6g珠粒形式的NaOH（1.2摩尔当量）溶液。 

将甲醇中的氢氧化钠溶液在35-40°C在1h内加入酸性砜溶液里。加入后，pH为约14（石蕊试纸）。 

搅拌30分钟，然后将其冷却至T=0-5°C，并搅拌直至完全沉淀。将悬浮液过滤，并用冷甲醇洗涤固体。 

将产物在真空下在60°C干燥8小时，获得作为白色固体的22g产物，摩尔产率为80%。 

1H-NMR（图1）：3.26（s，3H，CH3）；3.58（s，2H，CH2）；7.45（d，J=8Hz，2H，Ar）；7.80（d，J=8Hz，2H，Ar）；熔点=275.4°C（通过DSC测定）；HPLC纯度=99.82（A%）。K.F.=0.13%。 

实施例2-式（II-M=Li）的(4-甲磺酰基)苯乙酸锂的合成-本发明根据优选方面的实施例。 

在4-颈瓶中，在20-25°C引入150g的式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸（1.0mol.当量）和750mL的甲醇。在35-40°C进行搅拌直至完全溶解。 

加入32g的LiOH单水合物（1.08摩尔当量），维持T=35/40°C。发生锂盐的沉淀。 

在35-40°C搅拌一小时，然后将其冷却至室温，并进行搅拌2小时。 

将悬浮液过滤，并用甲醇来洗涤固体。将固体在真空下T=90°C干燥8小时，获得作为白色固体的136g产物，摩尔产率为88%。 

1H-NMR：3.26（s，3H，CH3）；3.65（s，2H，CH2）；7.45（d，J=8Hz，2H，Ar）；7.89（d，J=8Hz，2H，Ar）；熔点=334°C（通过DSC测定）；HPLC纯度=99.51（A%）。K.F.=0.11%。 

实施例3-式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮-本发明根据优选方面的实施例。 

在无水4-颈瓶中，在20-25°C引入10.2g式（II-M=Li）的(4-甲磺酰基)苯乙酸锂（1.0mol.当量），200mL无水THF，并将混合物加热到65-70°C（直至回流）。 

维持T=65-70°C，在约1小时内在混合物中同时加料： 

a)66.0g的t-BuMgCl（1.6mol.当量）在THF（约74.2mL）中的1.0M溶液，以及 

b)4.64g式（III-R=Me）的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯（0.65mol.当量）在15mL的无水THF的溶液中。 

在完成加入之后，将混合物在65-70°C搅拌30分钟。 

反应由HPLC控制，然后将其冷却至20-25°C，并将反应混合物在剧烈搅拌下用100mL水稀释。维持在20°C和25°C范围之间的温度，通过加入约15mL 32%的盐酸将混合物调至在1至0之间的范围内的pH。 

在20-25°C进行搅拌30分钟，控制pH。 

通过去除有机相而将相分离，用于回收(4-甲磺酰基)苯乙酸锂。 

用2x50mL的MTBE洗涤水相，调配有机相并用于回收(4-甲磺酰基)苯乙酸锂。将水相在低压下蒸馏以去除残留的有机溶剂。通过加入7.5mL 30%的NaOH水溶液将产物在加热下（40-45°C）沉淀，然后冷却至室温。将产物过滤并在烤箱中在真空下在50°C干燥8小时。 

获得6.9g白色固体的产物，摩尔产率为78%。HPLC纯度96.9%（A%）。 杂质“408”=0.21%（HPLC A%）（图3）。 

通过加入约1g的LiOH单水合物固体调配作为上面所描述的所获有机相以使pH在11至12之间。将混合物在40°C的最高温度下在低压下浓缩至残留物。将残留物在室温下在2体积的甲醇中混悬。在室温下进行搅拌至少3小时。将悬浮液过滤，并用冷甲醇洗涤固体，然后将其在90°C低压干燥8小时，获得2.5g的(4-甲磺酰基)苯乙酸锂。 

实施例4-式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮-本发明实施例。 

在无水4-颈瓶中，在20-25°C引入5.0g式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸（1.0mol.当量），100mL无水THF，并将混合物加热到65-70°C（直至回流）。 

维持T=65-70°C，在约1小时内在混合物中同时加料： 

a)62.0g的在THF（约70.0mL）中的1.0M的t-BuMgCl溶液（3.0mol.当量）以及 

b)2.3g式（III-R=Me）的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯（0.65mol.当量）在7.5mL的无水THF中的溶液。 

在完成加入之后，在65-70°C保持30分钟。 

反应通过HPLC控制：HPLC纯度72.05%（A%）和杂质“408”=0.26%（A%）。 

实施例5-式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮-本发明的比较-3次非连续相继加入。 

在无水4-颈瓶中，在20-25°C引入11g式（II-M=Na）的(4-甲磺酰基)苯乙酸钠、200mL无水THF，并将混合物加热到65-70°C。 

维持T=65-70°C，快速加入21g（0.5当量）在THF（约23mL）中的t-BuMgCl 1.0M溶液。将混合物在65-70°C搅拌1小时，然后仍然在65-70°C快速加入3.6g式（III-R=Me）的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯（0.5当量）在10mL无水THF中的溶液。在完成加入之后，将混合物在65-70°C保持1小时。 

维持T=65-70°C，快速加入21g（0.5当量）在THF（约23mL）中的t-BuMgCl 1.0M溶液。将混合物在65-70°C搅拌1小时，然后仍然在65-70°C快速加入520mg在2mL无水THF中的溶液中的式（III-R=Me）的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯（0.075当量）。 

在完成加入之后，将混合物在65-70°C维持1小时。 

维持T=65-70°C，快速加入33.6g（0.8当量）在THF（约37mL）中的t-BuMgCl 1.0M溶液。 

将混合物在65-70°C搅拌1小时，然后仍然在65-70°C快速加入520mg在2mL无水THF中的式（III-R=Me）的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯（0.075当量）溶液。 

将混合物在65-70°C下搅拌1小时，然后将其冷却至20-25°C。 

溶液中的摩尔产率相当于90%。 

在完成反应后，在20-25°C进行冷却，并将反应混合物用100mL水在强烈搅拌下稀释。 

维持T=20-25°C，通过加入约25mL的32%的盐酸将混合物调至pH=1-0。 

在20-25°C进行搅拌0.5小时，控制pH。 

储存有机相（回收酸性砜钠盐）。 

用2x50mL的MTBE洗涤水相。 

有机相与前面的复合，并且将它们储存（回收酸性砜钠盐）。 

继续处理包含产物的水相。 

蒸馏水相以去除残留的有机溶剂。 

用25mL 30%的NaOH将水相的pH调至pH=6.5-7.5。 

观察到产物的沉淀。 

在20-25°C进行搅拌至少一小时。 

通过用20mL的净化水和20mL的THF洗涤固体来进行过滤。 

将粗产物在烤箱中在50°C干燥8小时，获得7.7g产物，摩尔产率为87%。HPLC纯度85.9%（A%）以及杂质“408”=3.85%（A%）。 

过量使用的式（II-M=Na）的(4-甲磺酰基)苯乙酸回收如下。通过加入1.25gNaOH在10mL的甲醇中珠粒或鳞屑形式的溶液将上述获得的有机相调至pH=11-12。 

将混合物在Tmax=40°C低压浓缩至残留物。 

用10mL的甲醇在室温将残留物混悬。在室温下进行搅拌至少3小时。 

通过用5mL的甲醇洗涤来进行过滤。 

将粗产物在烤箱中在50°C干燥8小时，获得3.5g的回收产物。 

实施例6-式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的一锅式合成（One-pot）-本发明的比较-3次非连续相继加入。 

合成方案 

在4-颈瓶中，在20-25°C引入5.0g的式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸和100mL的无水THF，并在20-25°C进行搅拌。 

将1.0g分散在矿物油中的氢化钠（60%w/w，MW：24.00；1.1摩尔当量）在约5分钟内分份加入，保证温度不超过45-50°C。 

在完成加入之后，将混合物在65-70°C加热1小时。维持T=65-70°C，快速加入21g（1.0当量）在THF（PM 116.87）（约23mL）中的t-BuMgCl1.0M溶液。将混合物在65-70°C搅拌1小时，然后仍然在65-70°C快速加入1.78g式（III-R=Me）的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯（0.5当量）在5mL无水THF中的溶液。在完成加入之后，将混合物在65-70°C保持1小时。 

维持T=65-70°C，快速加入10.5g（0.5当量）在THF（PM 116.87）中的t-BuMgCl1.0M溶液（11.5mL）。 

将混合物在65-70°C搅拌1小时，然后仍然在65-70°C快速加入260mg式（III-R=Me）的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯（0.075当量）在1mL无水THF中的溶液。在完成加入之后，将混合物在65-70°C保持1小时。 

维持T=65-70°C，快速加入10.5g（0.5当量）在THF（PM 116.87）中的t-BuMgCl的1.0M溶液（11.5mL）。 

将混合物在65-70°C搅拌1小时，然后仍然在65-70°C快速加入260mg式（III-R=Me）的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯（0.075当量）在1mL无水THF中的溶液。在完成加入之后，将混合物在65-70°C保持1小时。 

进行冷却至20-25°C。通过滴定在溶液中计算产率：80%。根据前面的实施例分离产物。获得73%的摩尔产率，并具有94.4%HPLC纯度（A%）以及杂质“408”的量=2.02%（A%）（见图4）。 

实施例7-式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的合成-比较表。 

测试总结在图5的表格中。反应在所有测试中，在T=65°C和20体积的溶剂中进行。试剂的加料，对于它们同时加料的测试，在1小时内进行。前5个测试利用两种试剂的3次非同时加入进行，因此它们与本发明相当。 

实施例8-用于测定式（I）的化合物中式(XII）杂质的含量的HPLC方法： 

色谱条件： 

式（XII）的杂质或杂质'408'，在这些色谱条件下具有等于1.17的相对保留时间。 

根据化验室分析人员已知的常规方法以面积百分比进行定量测定。 

式(XII）的杂质“408”可以从对应1.17（色谱峰）的保留时间的洗脱液部分分离。 

实施例9-式(XII）的杂质或杂质“408”的谱： 

1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：9.13（s，1H）；9.04（s，1H）；8.15（2dd，2H）；7.88（d，2H，J=8.0Hz）；7.47（d，2H，J=8.0Hz）；7.31（m，2H）；4.74（s，2H，-CH2）；4.40（s，2H，-CH2）；2.65（s，6H，2CH3）。 

13C NMR（100MHz，CDCl3）：194.73、186.85、164.78、164.07、150.29、141.01、137.44、136.81、136.10。130.72、128.88、127.78、123.42、63.58、45.18、24.96、24.89。