Pd-M/C催化氧化羟嗪制备西替利嗪的方法

摘要

本发明提供了Pd-M/C催化氧化羟嗪制备西替利嗪的方法，该方法以羟嗪为原料，以Pd-M/C为催化剂，于有机溶剂与水混合的混合溶剂中，在pH9-14条件下，以空气或氧气将羟嗪直接氧化成西替利嗪，底物羟嗪转化率95-99％，目标产物西替利嗪选择性90-98%，过滤回收Pd-M/C催化剂后，回收溶剤，残留物用盐酸水溶液成盐，用丁酮重结晶，得目标产物西替利嗪二盐酸盐，收率≥75%,。本工艺原料价廉，转化率高，选择性好，催化剂和有机溶剂可回收利用，操作步骤少，是一条绿色环保方法。

说明书

技术领域

本发明涉及一种西替利嗪（化学名2-[2-(4-氯苯基)-苯甲基]哌嗪基]乙氧基]乙酸）及其盐 酸盐的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

盐酸西替利嗪（Cetirixine dinydnchloride）是第二代H1受体拮抗剂，由比利时UCB公司 于1987年以商品名“Zyrtec(仙特明)”首次在比利时上市，临床上用于治疗呼吸系统，皮肤和 眼的过敏性疾病。1995年获美国FDA批准上市，1998年批准该药可用于2-5岁儿童和妊娠 妇女。1997年版欧洲药典已经收录，相继在法国、加拿大、英国、西班牙和日本等国上市。 我国2008年将盐酸西替利嗪片由处方药转换为非处方药。目前我国已有37家企业获得生产 批文，占国内六成多市场份额。

盐酸西替利嗪具有如下结构式：

已报道的盐酸西替利嗪的制备方法很多，见评述（王娟，康怀平，聂永新等，盐酸西替 利嗪合成路线的发展，河北工业科技，2006，23（1），54-56），通常采用的基本路线多是以 4-氯二苯甲酮为原料，经还原氯代，上哌嗪，上氯乙醇，得到关键中间体4-[(4-氯苯基)苯甲 基]-1-羟乙基哌嗪，然后再与氯乙酸钠反应得到西替利嗪；经成盐后得到目标产物（姜维武， 倪晟，一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法，CN101492430A）

该路线中中间体（Ⅲ）和(Ⅱ)的生产技术已非常成熟，国内已有很多工厂进行生产，主 要技术瓶颈在于最后一步即(Ⅱ)与氯乙酸钠的缩合，一般质量收率在50％左右，催化剂叔丁 酸钾价格高，安全性差，产品付产物多，难以纯化；姜维武等以KOH代替叔丁醇钾，在有 机溶剂中（二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO，）在5-40℃下进行缩合反应，收率 可达65％，质量收率90％，纯度99％以上。

Tao，Yong等（WO98/02425）报道了一种制备西替利嗪的新思路，提出了用羟嗪为原料， 进行氧化反应生成西替利嗪的方法

Tao等采用Jones试剂(CrO₃和浓硫酸)作为氧化剂在丙酮中于室温进行反应，反应产物用 传统方法分离，收率60％，采用Platinum dioxide Pt/C作为氧化催化剂在惰性溶剂中于80℃ 用氧气进行氧化，用传统方法分离产物，收率58.7％，但未列出产物的物性数据和HPLC数 据，且并未进一步成盐。

该路线反应步骤少，原料易得，收率约60％，其缺点是Jones试剂（三氧化铬和浓硫酸） 会产生环境污染，Pt/C催化剂价格昂贵。

发明内容

本发明目的旨在提供一种以羟嗪为原料，用Pd-M/C催化剂经济实用的催化氧化制备西 替利嗪的方法。

本发明的一种催化氧化羟嗪制备西替利嗪的方法，其特征在于按如下路线进行,

M＝Co，Pb或Bi。

其中O₂是氧化剂，表示氧气或空气；Pd-M/C为催化剂Pd/C、Pd-Bi/C、Pd-Co/C或Pd-Pb/C， 催化剂中Pd含量为3wt％-10wt％，M含量为1wt％-3wt％。

本发明的催化氧化羟嗪制备西替利嗪方法的工艺条件：底物羟嗪浓度0.05-0.10g/ml，催 化剂Pd-M/C质量为底物羟嗪质量的1％-10％，溶剂为1.4二氧六环、丙酮、四氢呋喃、DMF、 DMSO、苯或甲苯，反应温度为50-100℃，pH为9-14，反应时间≥5h，底物羟嗪转化率95-99 ％，目标产物西替利嗪选择性90-98％，色谱收率达85-96％。

本发明的催化氧化羟嗪制备西替利嗪方法的优化工艺条件：底物羟嗪浓度0.05-0.10g/ml， 催化剂Pd-M/C质量为底物羟嗪质量的5％-10％，溶剂为丙酮，1.4-二氧六环，氯代烷或四氢 呋喃，反应温度为50-100℃，pH为9-14，反应时间5-20小时，底物羟嗪转化率95-99％，目 标产物西替利嗪选择性90-98％，色谱收率达85-96％。

所述的一种催化氧化羟嗪制备西替利嗪的方法更优化工艺条件：底物羟嗪浓度0.09g/ml， 催化剂Pd-M/C质量为底物羟嗪质量的10％，pH为14，反应温度为85℃，反应时间为10小 时，溶剂为1.4-二氧六环，1.4-二氧六环与水的质量比为0.5：1～2.0:1，优选的比例为1：1。

本发明使用的原料羟嗪或其盐酸盐可以是市购的也可以自己按已报道方法合成的（余一 成等，药学学报，1966，13（7）：514-517），本发明使用的Pd-M/C催化剂可以是市购的，也 可以参考文献方法自己制备（宋一兵等Pd-Co/C催化剂上葡萄糖的催化氧化反应应用化学 19（10）2002,976-980；张建远,康保安Pd/C催化剂的制备条件对制备二甲基叔胺的影响 有色金属（冶金部分）2007，（4）,47-50)。

反应的监测采用TLC（硅胶，展开剂CHCl₃：CH₃OH：（C₂H₅）₃N＝15：1：0.2（V/V）， 原料羟嗪Rf～0.8，产物西替利嗪Rf～0.4）产物西替利嗪及其盐和分析采用HPLC方法。其 氧化产物过滤回收Pd-M/C催化剂后，回收溶剤，残留物用盐酸水溶液成盐，用丁酮重结晶， 得目标产物西替利嗪二盐酸盐，收率≥75％

众所周知Pd、Pd/C及Pd-M/C（M＝Co、Pd、Bi……）已被广泛应用于需氧催化氧化反 应，由于其催化效率高，选择性好，催化剂用量少，并可回收重复使用，以及可以用氧气和 空气作为氧化剂，成本低，且绿色环保，在医药合成领域有着广泛的应用。

羟嗪可以看作是一种取代的伯醇，结构式如下：

将其伯羟基选择性催化氧化成酸，仅有Tao，yong等一篇专利报道（W098/02425），该专利 采用Jones试剂和Pt/C催化剂和氧气作为氧化剂将羟嗪盐酸盐氧化成西替利嗪，收率均只有 58.7％，且前者有大量CrO₃及硫酸，后处理繁琐，污染严重，后者Pt/C价格昂贵，也没有提 供回收重复使用的信息。

本发明采用价格相对于Pt低的Pd（Pd价格约为Pt的1/3）及Pd-M（M＝Co、Bi、Pb 等）作为催化剂活性组份，即采用Pd/C、Pd-Bi/C、Pd-Co/C或Pd-Pb/C作为催化剂，用氧气 或空气作为氧化剂，在有机溶剂中，在50-100℃对底物羟嗪进行催化氧化反应，底物转化率 在95％～99％，选择性达90-98％，色谱收率达85-96％。

附图说明

图1回收催化剂重复使用次数与色谱收率％关系曲线。

具体实施方式

实施例1

在100ml反应器中加入0.01mol羟嗪，加入1.4-二氧六环和蒸馏水的混合溶剂（1：1， v/v）50ml，搅拌成均相，再加入2M NaOH溶液2ml，调节pH＝12.5，最后加入催化剂2.0g。 通入氧气，加热回流，当pH下降时，滴加2M NaOH，使反应液保持pH＝12.5，TLC监测反 应至羟嗪完全消失，停止反应，取样中和至pH～8，进行HPLC分析，结果如下：

  反应编号   催化剂   转化率¹％   选择性％  色谱收率²％   1   5％Pd/C   95.1   90.0  85.6   2   7.5％Pd/C   96.9   92.5  89.6   3   10％Pd/C   98.5   97.0  95.5   4   5％Pd/C-1％Pb/C   96.9   93.4  90.5   5   5％Pd/C-3％Co/C   97.1   98.0  95.2   6   5％Pd/C-1％Bi/C   98.9   97.0  95.9

¹转化率，以原料羟嗪消耗计；

²色谱收率，以产物西替利嗪的HPLC含量计。

实施例2

催化剂的重复使用

在实施例1所述反应条件下，选用反应编号6催化剂，反应完成后过滤回收催化剂重复进 行使用十次，底物转化率略有下降，隨着重复使用次数增加催化剂活性呈下降趋势，回收催 化剂重复使用次数与色谱收率％关系曲线见图1。当重复使用10次左右时，催化剂可参考文 献方法再生（吴宇雄等，钯炭催化剂的回收利用化工技术与开发2003，32（3）)。

实施例3

为了证实工艺稳定性，在实施例1所述反应条件下，选用反应编号6催化剂进行了工艺稳定 性试验，五次重复结果如下：

注：色谱收率以产物西替利嗪HPLC含量计。

结果表明在优化工艺条件下，工艺收率稳定，平均色谱收率为96.3％。