一种碱催化的脱羧胺化制备氨基酸酯/酰胺的方法

摘要

本发明公开了一种碱催化的由β羰基酸制备α氨基酸酯/酰胺的方法，属于有机方法学领域。所述方法以丙二酸酯为原料，先经过单水解得到β羰基酸，然后与羟胺类化合物反应得到酰氧基氨基甲酸酯，然后在碱的作用下脱去一分子二氧化碳得到α氨基酸酯，合成α氨基酸酰胺的方法与之类似。该方法原料来源广泛，操作简便，反应条件温和，避免了传统合成α氨基酸的方法中存在的使用剧毒的氰化物及其衍生物、使用强氧化/还原剂、使用贵金属催化剂等弊端，符合绿色化学发展的趋势。

说明书

技术领域

本发明涉及一种碱催化的由β羰基酸制备氨基酸酯/酰胺的方法，属于有机方法学领域。

背景技术

α氨基酸是五种最重要的天然产物之一，普遍存在于蛋白质、多肽、酶、激素以及众多的次级代谢产物中。尽管在生物体内只有20种α氨基酸，然而自然界中已经被确证存在的α氨基酸却超过500多种。其中具有生物活性的α氨基酸及其衍生物被广泛应用于医药中间体、催化剂、人造甜味剂、食品添加剂、化妆品添加剂、矿物浮选剂、杀菌剂及其他众多领域中。根据官能团的引入可以将α氨基酸的合成方法分为以下三类：(1)同时将氨基与羧基引入到化合物中；(2)将氨基或氨基前体引入到羧酸中；(3)将羧基或羧基前体引入到氨基化合物中。而这些所报道的合成α氨基酸的方法大都存在以下几个问题：1、使用剧毒的氰化物及其衍生物；2、使用强氧化/还原剂；3、使用贵金属催化剂。因此，开发一种原料来源廉价易得、操作简便、反应条件温和的合成α氨基酸及其衍生物的方法势在必行。

C-N键的构建是有机合成中一个由来已久的热点问题，总结文献中所报道的合成α氨基酸的方法，其中一个关键的步骤便是C-N键的构建。因此，建立一种新的构建C-N键的方法同时也可以为提出一种新的合成α氨基酸的方法提供思路。以羧酸为底物，通过脱羧反应来构建C-N键是近几年来新兴起的一种构建碳-杂原子键的方法，是对传统的交叉偶联反应构建C-N键的一个重要的补充。羧酸在自然界中普遍存在，廉价易得，在催化剂作用下发生分子内脱羧反应来构建C-N键，副产物绿色无污染，符合当今社会化学发展的趋势。因此，我们尝试将脱羧反应应用于α氨基酸的合成中。本发明所涉及碱催化的通过脱羧构建碳氮键来合成α氨基酸酯/酰胺的方法尚未有人报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种碱催化的通过脱羧构建碳氮键合成α氨基酸酯/酰胺的方法，由以下技术实现，步骤如下：

合成N-Boc-α氨基酸酯

(1)将丙二酸酯溶于乙醇中，加入等摩尔比的氢氧化钾乙醇溶液，室温下搅拌，TLC监测反应进程直到原料全部反应完，将溶剂旋干，剩余物溶解于5％的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯洗涤两次，水相用1M的盐酸调pH＝1，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将溶剂旋干即可得到丙二酸单酯；

(2)将第一步反应得到的丙二酸单酯溶解于无水二氯甲烷中，冰水浴下加入N,N-羰基二咪唑(CDI)，继续搅拌30min，移除冰水浴，加入N-Boc羟胺，室温下搅拌直至原料反应完全，过柱提纯即可得到目标产物；

(3)将第二步反应得到的酰氧基氨基甲酸酯置于反应瓶中，向其中加入碱，溶剂，置于加热台上搅拌，点板监测反应进程，直至原料反应完，过柱提纯即可得到N保护的α氨基酸酯。

产物结构如下：

其中R¹为烷基或苄基，R²为乙基或叔丁基。

部分具体产物：

所述步骤(1)中丙二酸酯与氢氧化钾的摩尔比为1:1；

所述步骤(1)中单水解的温度为常温；

所述步骤(1)中当产物为丙二酸单叔丁酯时调pH为2-3；

所述步骤(2)中丙二酸单酯、CDI以及羟胺的摩尔比为1:1.1:1.1；

所述步骤(2)中反应生成酰氧基氨基甲酸酯的温度为常温；

所述步骤(2)中二氯甲烷的用量0.5mol/mL；

所述步骤(3)中酰氧基氨基甲酸酯与碱的用量为1:1.2；

所述步骤(3)中的碱为K₂CO₃、Cs₂CO₃、^tBuONa、KOH中的一种；

所述步骤(3)中溶剂为苯、甲苯、氯苯、乙腈、DMF中的一种；

所述步骤(3)中反应温度为60摄氏度。

合成N-Boc-α氨基酸酰胺

(1)将丙二酸单叔丁酯溶解于无水二氯甲烷中，加入二乙胺，六氢吡啶，吗啉等胺类化合物，将DCC(二环己基碳二亚胺)溶解于二氯甲烷中，冰水浴下将其通过恒压滴液漏斗滴加到反应体系中，滴加完毕后将反应体系移到室温下继续搅拌，TLC监测反应直到原料反应完全，将体系中的白色不溶物滤除，滤液旋干，过柱提纯得到目标产物；

(2)将第一步反应的产物溶解于无水二氯甲烷中，冰水浴下向反应体系中滴加三氟乙酸，继续搅拌1h，TLC监测直到原料反应完，将溶剂旋干，剩余物即为目标产物，不用提纯；

(3)将第二步反应所得产物溶解于无水二氯甲烷中，冰水浴下加入N,N-羰基二咪唑(CDI)，继续搅拌30min，移除冰水浴，加入N-Boc羟胺，室温下搅拌直至原料反应完全，过柱提纯即可得到目标产物；

(4)将第三步所得产物置于反应瓶中，向其中加入碱，溶剂，置于加热台上搅拌，点板监测反应进程，直至原料反应完，过柱提纯即可得到N保护的α氨基酸酰胺。

部分具体产物：

所述步骤(1)中丙二酸单叔丁酯，胺类化合物，DCC的比例为1:1.1:1.5；

所述步骤(2)中酰胺与三氟乙酸的比例为1:10；

所述步骤(3)中β羰基酸、CDI以及羟胺的摩尔比为1:1.1:1.1；

所述步骤(3)中反应生成酰氧基氨基甲酸酯的温度为常温；

所述步骤(3)中二氯甲烷的用量0.5mol/mL；

所述步骤(4)中酰氧基氨基甲酸酯与碱的用量为1:1.2；

所述步骤(4)中碱的碱为K₂CO₃、Cs₂CO₃、^tBuONa、KOH中的一种；

所述步骤(4)中溶剂为苯、甲苯、氯苯、乙腈、DMF中的一种；

所述步骤(4)中反应温度为60摄氏度。

有益效果：

(1)本发明由丙二酸酯出发，首先将其单水解得到β羰基酸，然后与羟胺反应得到酰氧基氨基甲酸酯，在碱的作用下脱去一分子二氧化碳得到N保护的氨基酸酯/酰胺，原料来源广泛，廉价易得；

(2)避免了传统方法中使用剧毒的氰化物，强氧化/还原剂以及贵金属催化剂，反应最高温度为60摄氏度，条件温和，操作简便。

附图说明

图1为实施例1制得的化合物a的¹H核磁共振图谱；

图2为实施例1制得的化合物a的¹³C核磁共振图谱；

图3为实施例2制得的化合物b的¹H核磁共振图谱；

图4为实施例2制得的化合物b的¹³C核磁共振图谱；

图5为实施例3制得的化合物c的¹H核磁共振图谱；

图6为实施例3制得的化合物c的¹³C核磁共振图谱；

图7为实施例4制得的化合物d的¹H核磁共振图谱；

图8为实施例4制得的化合物d的¹³C核磁共振图谱；

图9为实施例5制得的化合物e的¹H的核磁共振图谱；

图10为实施例5制得的化合物e的¹³C的核磁共振图谱；

图11为实施例6制得的化合物f的¹H的核磁共振图谱；

图12为实施例6制得的化合物f的¹³C的核磁共振图谱；

图13为实施例7制得的化合物g的¹H的核磁共振图谱；

图14为实施例7制得的化合物g的¹³C的核磁共振图谱；

图15为实施例8制得的化合物h的¹H的核磁共振图谱；

图16为实施例8制得的化合物h的¹³C的核磁共振图谱；

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例来详述本发明，但不限于此。

实施例1

(1)化合物a的合成步骤为：将2-甲基丙二酸二叔丁酯2.30g(10mmol)加入到20ml无水乙醇中，向其中加入10mL氢氧化钾(560mg)的乙醇溶液，室温下搅拌6h，将乙醇旋干，剩余物溶解于20mL5％的碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯洗涤(2*10mL)，1M的盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取(5*10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂；将得到的β羰基酸溶解于20mL无水二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑1.78g(CDI)，半小时后加入N-Boc-羟胺1.47g，常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到酰氧基氨基甲酸酯；称取酰氧基氨基甲酸酯115mg(0.3mmol)，碱1.2倍当量置于溶剂中，置于60摄氏度加热台上搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到目标产物。该产物的核磁谱图如图1和图2所示。

实施例2

(2)化合物b的合成步骤为：将2-烯丙基丙二酸二叔丁酯2.56g加入到20ml无水乙醇中，向其中加入10mL氢氧化钾(560mg)的乙醇溶液，室温下搅拌6h，将乙醇旋干，剩余物溶解于20mL5％的碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯洗涤(2*10mL)，1M的盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取(5*10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂；将得到的β羰基酸溶解于20mL无水二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑1.78g(CDI)，半小时后加入N-Boc-羟胺1.47g，常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到酰氧基氨基甲酸酯；称取酰氧基氨基甲酸酯110mg(0.38mmol)，碱1.2倍当量置于溶剂中，置于60摄氏度加热台上搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到目标产物。该产物的核磁谱图如图3和图4所示。

实施例3

(3)化合物c的合成步骤为：将2-苄基丙二酸二乙酯2.50g(10mmol)加入到20ml无水乙醇中，向其中加入10mL氢氧化钾(560mg)的乙醇溶液，室温下搅拌6h，将乙醇旋干，剩余物溶解于20mL5％的碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯洗涤(2*10mL)，1M的盐酸调pH至1，乙酸乙酯萃取(5*10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂；将得到的β羰基酸溶解于20mL无水二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑1.78g(CDI)，半小时后加入N-Boc-羟胺1.47g，常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到酰氧基氨基甲酸酯；称取酰氧基氨基甲酸酯118mg(0.35mmol)，碱1.2倍当量置于溶剂中，置于60摄氏度加热台上搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到目标产物。该产物的核磁谱图如图5和图6所示。

实施例4

(4)化合物d的合成步骤为：将丙二酸二叔丁基-2-萘-2-基甲基酯3.56g(10mmol)加入到20ml无水乙醇中，向其中加入10mL氢氧化钾(560mg)的乙醇溶液，室温下搅拌12h，将乙醇旋干，剩余物溶解于20mL5％的碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯洗涤(2*10mL)，1M的盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取(5*10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂；将得到的β羰基酸溶解于20mL无水二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑1.78g(CDI)，半小时后加入N-Boc-羟胺1.47g，常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到酰氧基氨基甲酸酯；称取酰氧基氨基甲酸酯159mg(0.38mmol)，碱1.2倍当量置于溶剂中，置于60摄氏度加热台上搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到目标产物。该产物的核磁谱图如图7和图8所示。

实施例5

(5)化合物e的合成步骤为：将丙二酸单叔丁酯1.6g(10mmol)加入到20ml的干燥的二氯甲烷中，然后向其中加入二乙胺804.54mg(11mmol)，将反应体系置于冰水浴中，通过恒压滴液漏斗向其中滴加3.09g DCC的无水二氯甲烷溶液15mL，室温下搅拌12h，将白色不溶物滤除，滤液旋干过柱提纯；将过柱得到的产物1.07g(5mmol)溶于10mL的无水二氯甲烷中，冰水浴下向其中滴加三氟乙酸5.7g(50mmol)，继续搅拌1h，TLC监测原料反应完全，旋蒸除去溶剂和剩余的三氟乙酸即得到β羰基酸；将得到的β羰基酸溶于10mL无水二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑890mg(CDI)，半小时后加入N-Boc羟基胺735mg，常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到酰氧基氨基甲酸酯；称酰氧基氨基甲酸酯85.2mg(0.31mmol)，碱1.2倍当量置于溶剂中，置于60摄氏度加热台上搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到目标产物。该产物的核磁谱图如图9和图10所示。

实施例6

(6)化合物f的合成步骤为：将丙二酸单叔丁酯1.6g(10mmol)加入到20ml的干燥的二氯甲烷中，然后向其中加入吗啉958.32mg(11mmol)，将反应体系置于冰水浴中，通过恒压滴液漏斗向其中滴加3.09g DCC的无水二氯甲烷溶液15mL，室温下搅拌12h，将白色不溶物滤除，滤液旋干过柱提纯；将过柱得到的产物1.14g(5mmol)溶于10mL的无水二氯甲烷中，冰水浴下向其中滴加三氟乙酸5.7g(50mmol)，继续搅拌1h，TLC监测原料反应完全，旋蒸除去溶剂和剩余的三氟乙酸即得到β羰基酸；将得到的β羰基酸溶于10mL无水二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑890mg(CDI)，半小时后加入N-Boc羟基胺735mg，常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到酰氧基氨基甲酸酯；称酰氧基氨基甲酸酯92mg(0.36mmol)，碱1.2倍当量置于溶剂中，置于60摄氏度加热台上搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到目标产物。该产物的核磁谱图如图11和图12所示。

实施例7

(7)化合物g的合成步骤为：将丙二酸单叔丁酯1.6g(10mmol)加入到20ml的干燥的二氯甲烷中，然后向其中加入六氢吡啶936.65mg(11mmol)，将反应体系置于冰水浴中，通过恒压滴液漏斗向其中滴加3.09g DCC的无水二氯甲烷溶液15mL，室温下搅拌12h，将白色不溶物滤除，滤液旋干过柱提纯；将过柱得到的产物1.13g(5mmol)溶于10mL的无水二氯甲烷中，冰水浴下向其中滴加三氟乙酸5.7g(50mmol)，继续搅拌1h，TLC监测原料反应完全，旋蒸除去溶剂和剩余的三氟乙酸即得到β羰基酸；将得到的β羰基酸溶于10mL无水二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑890mg(CDI)，半小时后加入N-Boc羟基胺735mg，常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到酰氧基氨基甲酸酯；称酰氧基氨基甲酸酯124mg(0.43mmol)，碱1.2倍当量置于溶剂中，置于60摄氏度加热台上搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到目标产物。该产物的核磁谱图如图13和图14所示。

实施例8

(8)化合物h的合成步骤为：将2-苄基-3-乙氧基-3-氧代丙烷酸2.22g(10mmol)加入到20ml的干燥的二氯甲烷中，然后向其中加入二乙胺804.54mg(11mmol)，将反应体系置于冰水浴中，通过恒压滴液漏斗向其中滴加3.09g DCC的无水二氯甲烷溶液15mL，室温下搅拌12h，将白色不溶物滤除，滤液旋干过柱提纯；将过柱得到的产物1.14g(5mmol)溶于10mL的无水二氯甲烷中，冰水浴下向其中滴加三氟乙酸5.7g(50mmol)，继续搅拌1h，TLC监测原料反应完全，旋蒸除去溶剂和剩余的三氟乙酸即得到β羰基酸；将得到的β羰基酸溶于10mL无水二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑890mg(CDI)，半小时后加入N-Boc羟基胺735mg，常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到酰氧基氨基甲酸酯；称酰氧基氨基甲酸酯83mg(0.23mmol)，碱1.2倍当量置于溶剂中，置于60摄氏度加热台上搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到目标产物。该产物的核磁谱图如图15和图16所示。

本发明包括但不限于以上实施例，凡是在本发明精神的原则之下进行的任何等同替换或局部改进，都将视为在本发明的保护范围之内。