一种商业化BODIPY的合成方法

摘要

本发明公开了一种商业化BODIPY的合成方法，以电化学卤化反应生成的两种氯代BODIPY为基础原料，通过Suzuki偶联反应、酯水解反应、酰酯化反应完成了多种商业化BODIPY的合成，整个合成路线绿色环保、经济高效，电化学制备的两种氯代BODIPY性质稳定易于储存，易于操作，可以实现克制备，大大节省了这些商业化BODIPY的合成成本，实现了它们的国产化。

说明书

技术领域

本发明属于荧光染料的合成技术领域，具体涉及一种商业化BODIPY的合成方法。

背景技术

自1968年，Treibs和Kreuzer首次合成BODIPY荧光染料化合物以来，经过半个世纪的发展BODIPY荧光染料作为一种较新的染料化合物，受到了广泛的重视，同时也成为一种最常用的荧光染料化合物。与其他染料化合物相比BODIPY类染料具有以下优点：(1)主体结构一般不直接连接氨基、羟基等，因此对pH值不敏感；(2)荧光量子产率较高，有的在水中甚至可接近0.1的水平；(3)与荧光素、花箐染料等相比BODIPY染料具有较好的光稳定性；(4)由于其荧光光谱半峰窄，因此在荧光识别标记时灵敏度高；(5)摩尔吸收系数高，吸光效率较高。

随着生物化学、有机化学的迅速发展，BODIPY染料化合物以其独特的性质和优势，在光动力治疗、pH探针、离子识别、光催化、蛋白质标记、细胞成像、蛋白质组学分析等领域得到了广泛的应用。BODIPY荧光染料作为一种极具科研价值和实用价值的化合物，在对其结构和应用性近60多的年研究探索中，已经发展出数以千计的BODIPY染料化合物，然而目前具有商业价值的BODIPY化合物，只有40多种，常见的商业化BODIPY的结构如下所示：

上述商业化BODIPY化合物目前均为国外进口，国内无生产。现有文献公开的关于BODIPY化合物的合成步骤较长，对原料的消耗较大，合成产率低，环境污染严重等因素，使其在价格上非常昂贵。因此，开发和优化商业化BODIPY化合物合成路线是一件非常有意义的工作。

发明内容

本发明的目的在于提供一种经济、高效的合成商业化BODIPY的方法，该方法采用绿色环保的电化学方法，通过电化学卤代反应合成了氯代的BODIPY化合物，以此为原料合成了多种商业化的BODIPY。

针对上述目的，本发明所采用的技术方案包括下述步骤：

1、以乙腈为溶剂，将化合物1或化合物1′与氯化锂在室温下通入电流，发生电化学卤代反应，得到化合物2或化合物2′；

2、以甲苯为溶剂，在氮气保护下，将化合物2与化合物3、化合物4、碳酸钠、四三苯基磷钯加热回流，或将化合物2′与化合物3、碳酸钠、四三苯基磷钯加热回流，发生Suzuki偶联反应，生成化合物5或化合物5′；

3、以四氢呋喃和水的混合液为溶剂，将化合物5或化合物5′与盐酸进行酯水解，生成化合物6或化合物6′；

4、以二氯甲烷为溶剂，将化合物6或化合物6′、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯在三乙胺作用下发生酰酯化反应，生成化合物7或化合物7′；

式中，

上述步骤1中，优选所述化合物1或化合物1′与氯化锂的摩尔比为1:2～5，电化学卤代反应采用恒流模式；其中化合物1的合成参考SCI文献“A.Thompson,etal.Chem.Commun.,2013,49,816”，化合物1′的合成参考文献“C.A.Alabi,etal.Bioconjugate Chem.2017,28,907-912”报道的合成方法来完成。

上述步骤2中，优选所述化合物2与化合物3、化合物4、四三苯基磷钯、碳酸钠的摩尔比1:1.5～3:1.5～3:0.02～1:2～4，所述化合物2′与化合物3、四三苯基磷钯、碳酸钠的摩尔比1:1.5～3:0.02～1:2～4。

上述步骤3中，优选所述化合物5或化合物5′与盐酸的摩尔比1:4～8。

上述步骤4中，优选所述化合物6或化合物6′与三乙胺、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的摩尔比1:1～3:1～3。

本发明的有益效果如下：

本发明通过电化学制备过程制备化合物2，绿色环保，且实现了化合物2的克级制备，为合成商业化BODIPY衍生物提供了足够量的原料储备。而随后的Suzuki偶联、水解反应、酰酯化反应，都实现了70％以上的产率，极大地降低了商业化BODIPY的合成成本，无疑是一种更经济、更高效的合成方法。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。

实施例1

1、将1.03g(5.3mmol)化合物1溶于60mL乙腈中，加入0.91g(21.2mmol)氯化锂，采用电合成器，恒流模式，3mA电流室温下搅拌8h。待反应结束后，将反应液转移至圆底烧瓶中减压浓缩后，用柱色谱纯化，得到0.92g黄色固体化合物2，其产率为66％，结构表征数据为：¹H>3-d)δ:7.13(s,1H),7.07(d,J＝4.2Hz,2H),6.42(d,J＝4.4Hz,2H)；¹³C>3)δ:145.7,134.1,131.4,127.9,119.1.

2、将200mg(0.76mmol)化合物2溶于5mL甲苯中，加入1mL2.5mol/L(2.5mmol)碳酸钠水溶液、43mg(0.04mmol)四三苯基磷钯、145mg(1.14mmol)噻吩-2-硼酸3-1，在氮气保护下将反应液加热回流5h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到180mg褐色固体化合物5-1，其产率为80％，结构表征数据为：¹HNMR(600MHz,CHCl₃-d)δ:8.28(dd,J＝3.9,1.0Hz,1H),7.57(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.21(dd,J＝5.0,3.9Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.99-6.94(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.39(d,J＝4.1Hz,1H)；¹³C>3)δ153.6,141.5,137.8,133.3,132.8,132.7,132.3,130.9,129.5,128.1,126.0,121.8,117.7.

将150mg(0.48mmol)化合物5-1溶于5mL甲苯中，加入0.5mL 2.5mol/L(1.25mmol)碳酸钠水溶液、27.7mg(0.02mmol)四三苯基磷钯、201.2mg(0.96mmol)4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯硼酸4-1，在氮气保护下将反应液加热回流5h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到190mg褐色固体化合物5-2，其产率为75％，结构表征数据为：¹H>3-d)δ:8.11(d,J＝3.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.07(d,J＝4.2Hz,1H),7.04(d,J＝4.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝4.3Hz,1H),6.65(d,J＝4.2Hz,1H),4.71(s,2H),3.84(s,3H)；¹³C>3)δ169.1,159.0,158.4,150.7,136.7,134.0,131.4,131.3,129.9,129.2,129.1,126.1,126.0,120.8,120.7,114.5,65.3,52.3.

3、将120mg(0.27mmol)化合物5-2溶于5mL四氢呋喃与水体积比为4:1的混合溶剂中，加入1mL 4mol/L盐酸，在室温下搅拌10h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到93mg褐色固体化合物6-1，其产率为80％。

4、将80mg(0.18mmol)化合物6-1溶于5mL二氯甲烷中，加入0.03mL(0.22mmol)三乙胺、64mg(0.23mmol)N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，室温下搅拌3h，待反应完成后减压浓缩、柱层析纯化，得到85.6mg红褐色固体化合物7-1，其产率为75％。

实施例2

1、按照实施例1步骤1的方法合成化合物2。

2、按照实施例1步骤2的方法合成化合物5-1。

将130mg(0.42mmol)化合物5-1溶于5mL甲苯中，加入0.3mL 2.5mol/L(0.75mmol)碳酸钠水溶液、24.3mg(0.03mmol)四三苯基磷钯、148.7mg(0.63mmol)(E)-(4-(2-甲氧基-2-氧乙氧基)苯乙烯基)硼酸4-2，在氮气保护下将反应液加热回流5h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到143mg红褐色固体化合物5-3，其产率为73％，结构表征数据为：¹H>3-d)δ:8.20(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.64-7.56(m,3H),7.47(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.32(d,J＝16.3Hz,1H),7.21(dd,J＝5.1,3.8Hz,>13C>3)δ:169.0,158.9,156.6,149.2,137.4,136.8,136.6,134.4,130.6,130.2,129.8,129.4,129.0,128.8,128.7,123.9,119.7,117.7,117.3,115.0,65.3,52.3.

2、将120mg(0.27mmol)化合物5-3溶于5mL四氢呋喃与水体积比为4:1的混合溶剂中，加入2mL4mol/L盐酸，在室温下搅拌10h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到93mg褐色固体化合物6-2，其产率为80％。

4、将80mg(0.18mmol)化合物6-2溶于5mL二氯甲烷中，加入0.03mL(0.22mmol)三乙胺、64mg(0.23mmol)N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，室温下搅拌3h，待反应完成后减压浓缩、柱层析纯化，得到85.6mg红褐色化合物7-2，其产率为75％。

实施例3

1、将1.2g(4.3mmol)化合物1′溶于60mL乙腈中，加入273mg(6.4mmol)氯化锂，采用电合成器，恒流模式，2mA电流室温下搅拌10h。待反应结束后，将反应液转移至圆底烧瓶中减压浓缩后，用柱色谱纯化，得到1.17g黄褐色固体化合物2′，其产率86％，结构表征数据为：¹H>3-d)δ:7.11(s,1H),7.06(d,J＝4.3Hz,1H),6.97(d,J＝4.2Hz,1H),6.43(d,J＝4.3Hz,1H),6.35(d,J＝4.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.79(t,J＝7.5Hz,2H)；¹³C>3):δ172.5,164.0,142.1,135.7,133.2,132.4,129.3,127.8,120.3,117.5,51.8,32.8,24.3.

2、将300mg(0.96mmol)化合物2′溶于5mL甲苯中，加入2mL2.5mol/L (5mmol)碳酸钠水溶液、55.5mg(0.05mmol)四三苯基磷钯、183.6mg(1.44mmol)噻吩-2-硼酸3-1，在氮气保护下将反应液加热回流5h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到289.1mg黄褐色固体化合物5′-1，其产率85％，结构表征数据为：¹H>3-d)δ:7.97-7.87(m,2H),7.56-7.40(m,3H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝4.2Hz,1H),7.03(d,J＝4.2Hz,1H),6.64(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),6.38(d,J＝4.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.31(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H)；¹³C>3)δ:172.7,161.4,158.8,136.3,134.9,132.4,130.6,130.3,129.7,129.4,129.3,129.3,128.3,128.1,120.3,119.2,51.75,33.0,24.2.

3、将200mg(0.55mmol)化合物5′-1溶于5mL四氢呋喃与水体积比为4:1的混合溶剂中，加入1mL4mol/L盐酸，在室温下搅拌10h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到144mg褐色固体化合物6′-1，其产率75％。

4、将120mg(0.35mmol)化合物6′-1溶于5mL二氯甲烷中，加入0.05mL(0.39mmol)三乙胺和107.6mg(0.42mmol)N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，室温下搅拌3h，待反应完成后减压浓缩、柱层析纯化，得到110mg红褐色固体化合物7′-1，其产率为70％，结构表征数据为：¹H>3-d)δ:8.20-8.16(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.20(dd,J＝5.1,3.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝4.4Hz,1H),6.99(d,J＝4.1Hz,1H),6.81(d,J＝4.3Hz,1H),6.44(d,J＝4.1Hz,1H),3.46(t,J＝7.4Hz,2H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H),2.84(d,J＝6.8Hz,4H)；¹³C>3)δ169.0,167.7,157.9,151.6,137.1,134.7,133.7,131.6,131.1,129.8,129.5,129.2,126.9,120.6,118.7,30.2,25.6,23.6.

实施例4

1、按照实施例3步骤1的方法合成化合物2′。

2、将400mg(1.27mmol)化合物2′溶于5mL甲苯中，加入2.5mL 2.5mol/L(5mmol)碳酸钠水溶液、73.4mg(0.06mmol)四三苯基磷钯、232.3mg(1.44mmol)苯硼酸3-2，在氮气保护下将反应液加热回流5h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到385.3mg黄褐色固体化合物5′-2，其产率85％，结构表征数据为：¹H>3-d)δ:7.97-7.87(m,2H),7.56-7.40(m,3H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝4.2Hz,1H),7.03(d,J＝4.2Hz,1H),6.64(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),6.38(d,J＝4.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.31(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H)；¹³C>3)δ:172.7,161.4,158.8,136.3,134.9,132.4,130.6,130.3,129.7,129.4,129.3,129.3,128.3,128.1,120.3,119.2,51.75,33.0,24.2.

3、将300mg(0.84mmol)化合物5′-2溶于5mL四氢呋喃与水体积比为4:1的混合溶剂中，加入1mL 4mol/L盐酸，在室温下搅拌10h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到230.6mg褐色固体化合物6′-2，其产率为80％。

4、将200mg(0.58mmol)化合物6′-2溶于5mL二氯甲烷中，加入0.1mL(0.70mmol)三乙胺和193.3mg(0.70mmol)N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，室温下搅拌3h，待反应完成后减压浓缩、柱层析纯化，得到193mg红褐色固体化合物7′-2，其产率为75％，结构表征数据为：¹H>3-d)δ:7.92(dt,J＝5.9,1.6Hz,2H),7.48(dt,J＝10.4,6.6Hz,3H),7.24(s,1H),7.12(d,J＝4.2Hz,1H),7.04(d,J＝4.3Hz,1H),6.66(d,J＝4.2Hz,1H),6.45(d,J＝4.2Hz,1H),3.40(t,J＝7.3Hz,2H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.86-2.79(m,4H)；¹³CNMR(150MHz,CDCl₃)δ:168.9,167.7,159.5,159.0,136.7,134.9,132.2,130.9,130.5,129.9,129.4,129.4,129.3,120.7,119.2,30.1,25.6,23.6.

实施例5

1、按照实施例3步骤1的方法合成化合物2′。

2、将500mg(1.60mmol)化合物2′溶于5mL甲苯中，加入1mL 2.5mol/L(6.4mmol)碳酸钠水溶液、92.3mg(0.08mmol)四三苯基磷钯、445.4mg(2.56mmol)((1E,3E)-4-苯基丁基-1,3-二烯基-1-基)硼酸3-3，在氮气保护下将反应液加热回流5h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到540mg黄褐色固体化合物5′-3，其产率83％，结构表征数据为：¹H>3-d)δ:7.49-7.44(m,2H),7.36(dd,J＝8.4,6.9Hz,2H),7.3-7.27(m,1H),7.24-7.15(m,2H),7.13-7.08(m,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝4.5Hz,1H),6.92(d,J＝4.1Hz,1H),6.87-6.80(m,2H),6.33(d,J＝4.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.35(t,J＝7.6Hz,2H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H)；¹³C>3)δ172.8,158.9,156.2,138.6,137.5,136.6,134.9,130.4,129.0,128.9,128.8,128.6,127.0,125.2,122.7,117.9,117.2,51.8,33.1,24.2.

3、将400mg(0.98mmol)化合物5′-3溶于5mL四氢呋喃与水体积比为4:1的混合溶剂中，加入2mL 4mol/L盐酸，在室温下搅拌10h，待反应结束后，用分液漏斗萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，柱层析纯化，得到301.0mg褐色固体化合物6′-3，其产率为78％。

4、将300mg(0.76mmol)化合物6′-3溶于5mL二氯甲烷中，加入0.14mL(0.99mmol)三乙胺和233.7mg(0.91mmol)N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，室温下搅拌3h，待反应完成后减压浓缩、柱层析纯化，得到273mg红褐色固体化合物7′-3，其产率为73％，结构表征数据为：¹H>3-d)δ:7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),>13C>3)δ169.0,167.7,156.8,156.5,139.1,137.9,136.9,136.6,134.9,130.8,128.9,128.8,128.8,128.7,127.1,125.4,122.6,117.9,117.5,30.3,2.5.6,23.6.。