3-溴-5-芳基-2-（三甲基硅基）-1-（N,N-二甲基磺酰胺）吡咯合成方法

摘要

本发明属于化学合成领域，涉及3‑溴‑5‑芳基‑2‑(三甲基硅基)‑1‑(N,N‑二甲基磺酰胺)吡咯合成方法，该方法从二甲氨基磺酰吡咯出发，经选择性溴代、偶合反应、三甲基硅基的迁移/溴代反应得到产物。本发明可以合成3‑溴‑5‑芳基‑2‑(三甲基硅基)‑1氢‑吡咯‑1‑N,N‑二甲基磺酰胺，反应过程简单；本发明可以引入各类的取代基团，在药物、天然产物合成以及新型材料开发具有较广的应用范围。本发明具有条件温和、转化率好、选择性高、取代基引入灵活等特点。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种区域选择性合成3-溴-5-芳基-2-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰胺)吡咯的方法。

背景技术

取代吡咯是很多天然产物的重要组成单元，在农药、高分子材料、酶、蛋白质、生物碱等生物医药领域具有广泛应用。其中合成3-溴-5-芳基-2-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰胺)吡咯是制备取代吡咯的重要步骤，取代吡咯广泛存在于抗菌、抗病毒等具有生物活性的诊疗药物中。因此该合成方法受到极大关注。

目前多取代吡咯的合成方法较多，包括经典Paal-Knorr合成以及一些新型合成方法，例如利用过渡金属催化反应、多组分Hantzch反应、“一锅法”合成等。但是其中某些方法存在反应需要高温高压等条件、催化剂制备过程复杂、反应底物范围狭窄、取代基不灵活等缺点，因此需要设计一条可以合成多种取代吡咯、反应条件温和、并可灵活引入取代基的合成路线。本发明设计合成的3-溴-5-芳基-2-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰胺)吡咯，是合成多取代吡咯的重要中间体，为其它吡咯化合物的合成提供了新的方法。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种通过选择性溴代与Suzuki偶联合成多种三取代吡咯的路线。利用氮保护吡咯为初始原料，通过区域选择性的溴代反应与偶联反应在吡咯环上灵活引入取代基。此方法可以合成3-溴-5-芳基-2-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰胺)吡咯，反应过程简单。另外本路线可以引入各类的取代基团，在药物、天然产物合成以及新型材料开发具有较广的应用范围。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种区域选择性合成3-溴-5-芳基-2-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰胺)吡咯的方法，从二甲氨基磺酰吡咯出发，经选择性溴代、偶合反应、三甲基硅基的迁移/溴代反应得到产物，合成2,3,5-三取代吡咯的反应式如下所示：

具体包括以下步骤：

第一步，合成化合物1(2,4-二(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲磺酰氨基)吡咯)

惰性气体保护下，以2,5-二(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲磺酰氨基)吡咯为原料,在氯仿和盐酸存在下，室温下反应0.5h。向圆底烧瓶中加入适量的饱和碳酸氢钠溶液，用乙醚萃取，收集有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，得到化合物1。

第二步，合成化合物2

在惰性气体保护下，将化合物1与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)加入到反应溶剂中，冰水浴条件下反应1小时后，再加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚进行萃取后收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水Na₂SO₄干燥，旋转蒸发除去溶剂后柱层析分离，得到化合物2。

所述的反应溶剂为DMF、THF、乙醚等；所述的化合物1、NBS的摩尔比为1:(1.2-1.5)

第三步，合成化合物3a-3d

在惰性气体保护下，以化合物2、芳基硼酸为原料，溶于反应溶剂中，再加入碱和(四三苯基膦)钯，碱性环境中在四三苯基膦钯的催化下，进行Suzuki偶联反应，得到混合产物，反应温度为110℃，反应时间为0.5-1小时；向混合产物中加入水，用乙醚进行萃取，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水Na₂SO₄干燥，旋转蒸发除去溶剂后柱层析分离，分别得到化合物3a-3d。所述的化合物2、芳基硼酸、碱、四(三苯基膦钯)的摩尔比为1:(1-2):(5-8):(0.1-0.2)。

所述的芳基硼酸为邻甲氧基苯硼酸、间甲氧基苯硼酸、对甲氧基苯硼酸、对甲基苯硼酸，分别对应化合物3a-3d：当原料芳基硼酸为邻甲氧基苯硼酸时，最终合成化合物3a；当原料芳基硼酸为间甲氧基苯硼酸时，最终合成化合物3b；当原料芳基硼酸为对甲氧基苯硼酸时，最终合成化合物3c；当原料芳基硼酸为对甲基苯硼酸时，最终合成化合物3d。

所述的化合物3a为2-(邻甲氧基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯；3b为2-(间甲氧基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯；3c为2-(对甲氧苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯；3d为2-(对甲基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯。

所述碱为碳酸钾。所述的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，每0.1mmol化合物2对应5-8mL反应溶剂。

第四步，合成化合物4a-4d

在空气条件下，以第三步过柱分离得到的化合物3a-3d为原料，与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)发生溴代反应，得到混合产物，反应温度为0℃，反应时间为0.5-1小时；向混合产物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚进行萃取，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂后过柱分离，分别得到化合物4a-4d。所述化合物3a-3d：N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1.2-1.5)。

当原料为化合物3a 2-(邻甲氧基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯时，最终合成化合物4a；当原料为化合物3b 2-(间甲氧基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯时，最终合成化合物4b；当原料为化合物3c 2-(对甲氧苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯时，最终合成化合物4c；当原料为化合物3d 2-(对甲基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯时，最终合成化合物4d。

所述化合物4a为2-(三甲基硅基)-3-溴-5-(邻甲氧基苯基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯；4b为2-(三甲基硅基)-3-溴-5-(间甲氧基苯基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯；4c为2-(三甲基硅基)-3-溴-5-(对甲氧基苯基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯；4d为2-(三甲基硅基)-3-溴-5-(对甲基苯基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯。

所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；每0.1mmol化合物3对应5-8mL反应溶剂。

本发明的有益效果为：本发明利用2位苯环上连有给电子基，在吡咯环3位上发生原位溴代反应，并伴有三甲基硅基β→α迁移；通过Suzuki偶联反应灵活引入取代基团；不需要构建吡咯环，利用廉价易得的吡咯为原料，成本低，合成方法简单。

附图说明

图1为实施例1化合物3a的核磁共振氢谱(ppm,CDCl₃)；

图2为实施例2化合物3a的核磁共振碳谱(ppm,CDCl₃)；

图3为实施例1化合物3b的核磁共振氢谱(ppm,CDCl₃)；

图4为实施例2化合物3b的核磁共振碳谱(ppm,CDCl₃)；

图5为实施例1化合物3c的核磁共振氢谱(ppm,CDCl₃)；

图6为实施例2化合物3c的核磁共振碳谱(ppm,CDCl₃)；

图7为实施例1化合物3d的核磁共振氢谱(ppm,CDCl₃)；

图8为实施例2化合物3d的核磁共振碳谱(ppm,CDCl₃)；

图9为实施例1化合物4a的核磁共振氢谱(ppm,CDCl₃)；

图10为实施例2化合物4a的核磁共振碳谱(ppm,CDCl₃)；

图11为实施例1化合物4b的核磁共振氢谱(ppm,CDCl₃)；

图12为实施例2化合物4b的核磁共振碳谱(ppm,CDCl₃)；

图13为实施例1化合物4c的核磁共振氢谱(ppm,CDCl₃)；

图14为实施例2化合物4c的核磁共振碳谱(ppm,CDCl₃)；

图15为实施例1化合物4d的核磁共振氢谱(ppm,CDCl₃)；

图16为实施例2化合物4d的核磁共振碳谱(ppm,CDCl₃)。

具体实施方式

以下结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。

实施例1

第一步，合成化合物1

在100mL圆底烧瓶中分别加入2,5-二(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲磺酰氨基)吡咯(2.06g,6.5mmol)、氯仿(20mL)和盐酸(30μL)，室温下反应0.5h。向圆底烧瓶中加入适量的饱和碳酸氢钠溶液，用乙醚(10mL×3)萃取，收集有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚(60:1,v/v)为洗脱剂，得到白色固体1.61g，产率78％；mp:54-58℃；¹H>3)δ7.19(d,J＝1.5Hz,1H,pyrrole-H),6.50(d,J＝1.5Hz,1H,pyrrole-H),2.79(s,6H,Me-H),0.32(s,9H,TMS-H),0.21(s,9H,TMS-H)；¹³C>3)δ137.3,130.41,128.15,122.57,38.47,0.46,0.4；HRMS(ESI-TOF)for>6H₁₀N₂O₂S[M+H]+:calcd>

第二步，合成化合物2

在氮气保护下向50mL二口烧瓶中加入化合物1(574mg,1.8mmol)，NBS(385.4mg,2.165mmol)和THF(25mL)，0℃下搅拌1h。向混合物中加入适量的饱和硫代硫酸钠溶液，用乙醚萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到无色液体481mg，产率82％；¹H>3)δ7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),2.93(s,6H),0.19(s,9H)；¹³C>3)δ129.9,121.2,120.8,100.0,38.1,1.0.HRMS(ESI-TOF)for>9H₁₇BrN₂O₂SSi[M+H]⁺:calcd,325.0042.found>

第三步，合成化合物3a-3d

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(194.4mg,0.60mmol)，邻甲氧基苯硼酸(1.2mmol)，2M K₂CO₃(3mL),Pd(PPh₃)₄(20mg,0.02mmol)和DMF(10mL)作为溶剂，在110℃条件下反应1h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物2-(邻甲氧基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3a)，为白色固体170mg，产率84％；mp:62-67℃；¹H>3)δ7.38-7.35(m,1H,Ar-H),7.33-7.31(m,1H,Ar-H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H,pyrrole-H),7.01-6.91(m,2H,Ar-H),6.24(d,J＝1.8Hz,1H,pyrrole-H),3.82(s,3H,Me-H),2.54(s,6H,Me-H),0.26(s,9H,TMS-H)；¹³C>3)δ158.5,132.9,131.4,130.00,128.8,121.5,119.8,119.6,118.7,110.5,55.5,37.4,0.6.HRMS(ESI-TOF)forC₁₆H₂₄N₂O₃SSi[M+H]⁺:calcd>

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(194.4mg,0.60mmol)，间甲氧基苯硼酸(1.2mmol)，2M K₂CO₃(3mL),Pd(PPh₃)₄(20mg,0.02mmol)和DMF(10mL)作为溶剂，在110℃条件下反应1h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物(间甲氧基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3b)，为白色固体170mg，产率84％；mp:62-67℃；¹H>3)δ7.38-7.35(m,1H,Ar-H),7.33-7.31(m,1H,Ar-H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H,pyrrole-H),7.01-6.91(m,2H,Ar-H),6.24(d,J＝1.8Hz,1H,pyrrole-H),3.82(s,3H,Me-H),2.54(s,6H,Me-H),0.26(s,9H,TMS-H)；¹³C>3)δ158.5,132.9,131.5,130.0,128.8,121.5,119.8,119.6,118.7,110.5,55.5,37.4,0.6.HRMS(ESI-TOF)for>16H₂₄N₂O₃SSi[M+H]⁺:calcd>

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(194.4mg,0.60mmol)，对甲氧基苯硼酸(1.2mmol)，2M K₂CO₃(3mL),Pd(PPh₃)₄(20mg,0.02mmol)和DMF(10mL)作为溶剂，在110℃条件下反应1h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物2-(对甲氧苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3c)，为白色固体163mg，产率77％；mp:76-79℃；¹H>3)δ7.43(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H,pyrrole-H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),6.20(d,J＝1.8Hz,1H,pyrrole-H),3.83(s,3H,Me-H),2.44(s,6H,Me-H),0.23(s,9H,TMS-H)；¹³C>3)δ159.5,135.3,131.9,129.7,124.5,119.5,118.7,113.0,55.2,37.3,0.7.HRMS(ESI-TOF)for>16H₂₄N₂O₃SSi[M+Na]⁺:calcd375.1175.found>

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(194.4mg,0.60mmol)，对甲基苯硼酸(1.2mmol)，2M K₂CO₃(3mL),Pd(PPh₃)₄(20mg,0.02mmol)和DMF(10mL)作为溶剂，在110℃条件下反应1h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物2-(对甲基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3d)，为白色固体135mg，产率67％；mp:83-86℃；¹H>3)δ7.27(d,J＝7.3Hz,2H,Ar-H),7.12(s,1H,pyrrole-H),7.05(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),6.09(s,1H,pyrrole-H),2.31(s,6H,Me-H),2.25(s,3H,Me-H),0.1(s,9H,TMS-H)；¹³C>3)δ138.0,135.7,130.5,129.9,129.2,128.4,119.7,118.9,37.4,21.3,0.6.HRMS(ESI-TOF)for>16H₂₄N₂O₂SSi[M+Na]⁺:calcd>

第四步，合成化合物4a-4d

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3a(176mg,0.5mmol)，NBS(0.6mmol)和DMF(10mL)，0℃下搅拌1h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物4a。2-(邻甲氧基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4a)，为无色油状液体144mg，产率67％；¹H>3)δ7.34(dd,J＝1.8,J＝0.8Hz,1H,Ar-H),7.22(dd,J＝7.4,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),6.96-6.93(m,1H,Ar-H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.10(s,1H,pyrrole-H),3.81(s,3H,Me-H),2.82(s,6H,Me-H),0.32(s,9H,TMS-H)；¹³C>3)δ158.2,136.1,130.9,129.8,123.9,123.6,119.7,118.5,110.2,107.1,55.3,37.8,1.2.HRMS(ESI-TOF)for>16H₂₃BrN₂O₃SSi[M+H]⁺:calcd>

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3b(0.5mmol)，NBS(106mg,0.6mmol)和DMF(10mL)，0℃下搅拌1h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物2-(间甲氧基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4b)，为白色固体168mg，产率78％；mp:108-110℃；¹H>3)δ7.26(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.00-6.98(m,1H,Ar-H),6.97-6.95(m,1H,Ar-H),6.90-6.87(m,1H,Ar-H),6.10(s,1H,pyrrole-H),3.82(s,3H,Me-H),2.73(s,6H,Me-H),0.32(s,9H,TMS-H)；¹³C>3)δ158.7,139.6,135.0,128.4,124.7,122.3,119.6,115.5,113.6,108.7,55.2,38.0,1.3.HRMS(ESI-TOF)for>16H₂₃BrN₂O₃SSi[M+H]⁺:calcd>

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3c(0.5mmol)，NBS(106mg,0.6mmol)和DMF(10mL)，0℃下搅拌1h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物2-(对甲氧基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4c)，为白色固体189mg，产率88％；mp:88-92℃；¹H>3)δ7.32(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.10(s,1H,pyrrole-H),3.83(s,3H,Me-H),2.72(s,6H,Me-H),0.32(s,9H,TMS-H)；¹³C>3)δ159.3,139.5,131.2,126.1,124.6,119.2,112.8,108.0,55.2,37.9,1.3.HRMS(ESI-TOF)for>16H₂₃BrN₂O₃SSi[M+Na]⁺:calcd>

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3d(0.5mmol)，NBS(106mg,0.6mmol)和DMF(10mL)，0℃下搅拌1h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物2-(对甲基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4d)，为白色固体157mg，产率76％；mp:115-118℃；¹H>3)δ7.29(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.11(s,1H,pyrrole-H),2.72(s,6H,Me-H),2.38(s,3H,Me-H),0.31(s,9H,TMS-H)；¹³C>3)δ139.89,137.79,130.89,129.82,128.18,124.73,119.38,108.25,37.99,21.30,1.22.HRMS(ESI-TOF)for>16H₂₄BrN₂O₂SSi[M+Na]⁺:calcd,437.0331.found>

实施例2

第一步，合成化合物1

同实施例1。

第二步，合成化合物2

在氮气保护下向50mL二口烧瓶中加入化合物1(574mg,1.8mmol)，NBS(480.6mg,2.7mmol)和THF(25mL)，冰水浴条件下搅拌1h。向混合物中加入适量的饱和硫代硫酸钠溶液，用乙醚萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚(60:1,v/v)为洗脱剂，得到无色液体465mg，产率80％。

第三步，合成化合物3a-3d

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(0.60mmol)，邻甲氧基苯硼酸(1.0mmol)，2M K₂CO₃(2mL),Pd(PPh₃)₄(10mg,0.01mmol)和DMF(6mL)作为溶剂，在110℃条件下反应0.5h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物3a：2-(邻甲氧基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3a)，白色固体165mg，产率78％。

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(0.60mmol)，间甲氧基苯硼酸(1.1mmol)，2M K₂CO₃(3mL),Pd(PPh₃)₄(20mg,0.02mmol)和DMF(10mL)作为溶剂，在110℃条件下反应0.5h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物3b：2-(间甲氧基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3b)，白色固体150mg，产率71％。

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(194.4mg,0.60mmol)，对甲氧苯硼酸(1.3mmol)，2M K₂CO₃(3mL),Pd(PPh₃)₄(20mg,0.02mmol)和DMF(10mL)作为溶剂，在110℃条件下反应0.5h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物3c：2-(对甲氧苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3c)，白色固体158mg，产率75％。

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(194.4mg,0.60mmol)，对甲基苯硼酸(1.5mmol)，2M K₂CO₃(3mL),Pd(PPh₃)₄(20mg,0.02mmol)和DMF(10mL)作为溶剂，在110℃条件下反应0.5h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物3d：2-(对甲基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3d)，白色固体141mg，产率70％。

第四步，合成化合物4a-4d

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3a(0.5mmol)，NBS(106mg,0.6mmol)和DMF(10mL)，0℃下搅拌0.5h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物4a：2-(邻甲氧基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4a)的合成，白色固体141mg，产率86％。

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3b(0.5mmol)，NBS(115.7mg,0.65mmol)和DMF(10mL)，0℃下搅拌0.5h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物4b：(间甲氧基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4b)的合成，白色固体170mg，产率80％。

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3c(0.5mmol)，NBS(88.9mg,0.5mmol)和DMF(10mL)，0℃下搅拌0.5h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物4c：2-(对甲氧基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4c)，白色固体168mg，产率78％。

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3d(0.5mmol)，NBS(115.7mg,0.65mmol)和DMF(10mL)，0℃下搅拌1h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物4d：2-(对甲基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4d)，白色固体165mg，产率80％。

实施例3

第一步，合成化合物1

同实施例1。

第二步，合成化合物2

在氮气保护下向50mL二口烧瓶中加入化合物1(636.3mg,2.0mmol)，NBS(445.0mg,2.5mmol)和THF(30mL)，0℃下搅拌1h。向混合物中加入适量的饱和硫代硫酸钠溶液，用乙醚萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚(60:1,v/v)为洗脱剂，得到无色液体557mg，产率86％。

第三步，合成化合物3a-3d

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(0.40mmol)，邻甲氧基苯硼酸(0.48mmol)，2M K₂CO₃(2mL),Pd(PPh₃)₄(8mg,0.008mmol)和DMF(5mL)作为溶剂，在110℃条件下反应1h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物3a。2-(邻甲氧基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3a)，白色固体112mg，产率80％。

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(0.40mmol)，间甲氧基苯硼酸(0.8mmol)，2M K₂CO₃(3mL),Pd(PPh₃)₄(10mg,0.01mmol)和DMF(8mL)作为溶剂，在110℃条件下反应1h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物3b。2-(间甲氧基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3b)，白色固体98mg，产率70％。

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(0.50mmol)，对甲氧苯硼酸(1.0mmol)，2M K₂CO₃(5mL),Pd(PPh₃)₄(10mg,0.01mmol)和DMF(8mL)作为溶剂，在110℃条件下反应1h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物3c。2-(对甲氧苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3c)，白色固体137mg，产率78％。

在氮气保护下向50mL的二口烧瓶中分别加入化合物2(0.50mmol)，对甲基苯硼酸(0.6mmol)，2M K₂CO₃(3mL),Pd(PPh₃)₄(10mg,0.01mmol)和DMF(8mL)作为溶剂，在110℃条件下反应1h后终止反应。混合物中加入适量的水，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水和水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物3d。2-(对甲基苯基)-4-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(3d)，白色固体115mg，产率69％。

第四步，合成化合物4a-4d

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3a(0.3mmol)，NBS(80mg,0.45mmol)和DMF(5mL)，0℃下搅拌1h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(5mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物4a。2-(邻甲氧基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4a)的合成，白色固体90mg，产率70％。

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3b(0.45mmol)，

NBS(96mg,0.54mmol)和DMF(5mL)，0℃下搅拌1h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(5mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物4d。2-(间甲氧基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4b)的合成，白色固体147mg，产率76％。

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3c(0.5mmol)，NBS(0.6mmol)和DMF(10mL)，0℃下搅拌1h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物4c。2-(对甲氧基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4c)，白色固体182mg，产率85％。

在空气条件下，在50mL二口烧瓶中加入化合物3d(0.6mmol)，NBS(0.6mmol)和DMF(10mL)，0℃下搅拌1h，终止反应。混合物中加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙醚(8mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得到无色液体，经柱层析分离提纯，以正己烷/乙醚为洗脱剂，得到化合物4d。2-(对甲基苯基)-3-溴-5-(三甲基硅基)-1-(N,N-二甲基磺酰基)吡咯(4d)，白色固体181mg，产率73％。

以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。