抗癌剤全身投与と樹状細胞局注による癌特異的免疫化学療法 - マウス大腸癌を用いた基礎的研究とヒトへの応用の展開の可能性-

摘要

破壊された癌細胞と樹状細胞(DC)が腹瘍特異的車- T細胞を誘導するために重要な役割を果たし,非特異的初期免疫応答から腫瘍特異的免疫応答への橋渡しが効率よくなされることをわれわれは報告した(Cancer Res., 2000)。 今回,低用量抗癌剤投与により破壊される癌細胞に対して樹状細胞を直接腫瘍内局所注入し,薬剤による抗腫瘍効果に加えて免疫を介した特異的抗腫瘍効果を解析し,その結果,画期的な治療法となり得ることを明らかにしたため報告する。 C57BL/6マウスに同系大腸癌細胞MC38細胞を両側腹部皮下に投与し腫瘍塊を形成した後に, ①低濃度抗癌剤5-FU IOmg/kg, CDDP 0.1mg/kg?を1週間腹腔内投与した後にDCを腫瘍内局所注入した群, ①抗癌剤のみ投与した群, ③DCのみ投与した群, ④末治療群,に分け解析を行った。 DCは抗癌剤投与前の担癌状態のマウスから作製された。 抗癌剤の至過渡度は,濃度勾配をかけた同薬剤を投与し副作用の出現(体重減少,消化器症状,肝機能)を解析し決定した。 in vitro解析にて,同濃度の抗癌剤存在下での培養6時間で64%の細胞がアポトーシスを起こすことをannexin Vを用いて明らかにした。 in vivoでの解析では,抗癌剤+DC投与群はそれぞれ抗癌剤, DC単独治療群と比較し有意に腫瘍増殖を抑制し,生存日数の延長も認められた(p<0.01)。 腫瘍増殖抑制効果は, DC局所注入した腫瘍のみならず,遠隔部腫瘍に対しても著明に認められた(p<0.01)。 抗癌剤+DC投与群から摘出したリンパ節細胞と脾細胞を用いたin vitro解析では,投与した癌細胞に対する強力な殺細胞効果を発揮し(p<0.01),またそのエフェクター細胞はCD8>CD4優位であることが明らかになった。 その殺細胞効果は,投与した大腸癌細胞MC38に特異的であることも示された。 現在,進行消化器病患者に対してこの低濃度抗癌剤投与が実際に行われ,血球減少などの副作用を軽減しつつ,ある程度の抗腫瘍効果を発揮している。 今回の研究により,低濃度抗癌剤を使用した後にDCを腫瘍内に直接局所投与することにより,強力な特異的抗腫瘍効果を発揮することを明らかにした。 このことは,本方法が単に化学療法と免疫療法の相加的意味ではなく,多発転移を有する担癌患者に対して画期的な免疫化学療法となり得る可能性を示唆するものである。