犬の変異SHP2における分子生物学的特徴と犬 組織球性肉腫細胞の担癌マウスモデルを用いた SHP2阻害薬SHP099の抗腫瘍効果の検討

摘要

犬の組織球性肉腫(HS)は 進行性で転移性の高い悪性腫瘍である。近年HS細胞から見出されたSrc homology two domain-containing phosphatase 2 (SHP2)の変異はSHP2阻害薬SHP099の効果的な治療標的となる。ここでは野生型 SHP2と変異型SHP2(p.Ala72Gly, p.Glu76Gln, p.Glu76Aki,およびp.Gly503Val)の分子生物学的な特性について解析した。 さらに,SHP2 p.Glu76Alaを有するHS細胞に対するSHP099のin vivoでの抗腫瘍効果について担がんマウスモデルを用い て検討した。SHP2 Glu76変異HS細胞株はSHP099に高い感受性を示し,SHP2野生型あるいはGly503変異型HS細胞株は感 受性が低いことがわかっている。これらの細胞株と比較して,今回同定したSHP2 p.Ala72Gly変異HS細胞株のSHP099に対 する感受性は中等度であった。野生型および4つの変異型組換えSHP2蛋白のうち,3つの変異型(p,Ala72Gly, p.Glu76Gln, およびp,Glu76AIa)では恒常的なフォスファターゼ活性が認められ,これらの活性はSHP099で抑制された(とくにGlu76変 異は感受性が高かった)。 方,SHP2野生型およびSHP2 p,Gly503VaIでは活性は認められなかった。さらに,担がんマウス モデルを用いた検討では，SHP099はSHP2 p,Glu76Ala変異HS細胞に対して抗腫瘍活性を示した。以上の結果から,SHP2 変異には分子生物学的な特性に不均一性があり，HSにおいてSHP2 p,Glu76Ala(恐らく p,Glu76Glnも)はSHP099の標的と なる発がん性ドライバー変異であることがあきらかとなった。今後，HSにおけるSHP2 p.Ala72Glyの治療標的としての可 能性について検討する必要がある。