Les cellules n'ont pas besoin de se multiplier pour accumuler des mutations*

摘要

On considère généralement que c'est lors de l'étape de réplication de l'ADN qu'une bonne partie des mutations somatiques sont acquises, conduisant progressivement les tissus vers un cancer. Le groupe de Vogelstein a fondé cette théorie sur le fait que la fréquence des cancers était corrélée avec le nombre de divisions subies par les cellules souches des tissus d'origine [1 ], ce qui était dès le départ en partie contestable [2]. Le développement technique du NGS (next generation sequencing) sur cellule unique permet d'apporter quelques autres arguments contre cette interprétation. Lorsque, jeune médecin, j'ai débarqué à Strasbourg pour faire une thèse de sciences chez Paul Mandel, on s'émerveillait d'une technique très innovante : l'électrophorèse sur fil de soie des nucléotides d'une cellule unique après digestion de l'ADN1... On obtenait ainsi la proportion des quatre nucléotides A, T, C, G de cette cellule. Fabuleux, pensions-nous ! Nous n'aurions jamais cru que la séquence de ses trois milliards de nucléotides pourrait être un jour accessible. Notons que Jacques Monod avait dit, longtemps auparavant, que nous ne pourrions jamais conna?tre la séquence du génome humain : alors, celle de l'ADN d'une cellule unique, cela relevait de la science-fiction... Plusieurs équipes utilisent cette technique de séquen?age de cellule unique pour identifier des mutations sous-sous-clonales dans les cancers et pour montrer que l'hétérogénéité des cancers descendait jusqu'au niveau de la cellule. Les auteurs de cet article ont fait porter leurs efforts sur des cellules normales ne se divisant pas. Je l'avoue : je n'aurais pas misé sur la pertinence du projet et de ses résultats... Ils ont utilisé une technique de séquen?age profond particulière, le nanorate sequencing (NanoSeq), que je ne saurais détailler, mais qui donne dans leurs mains un taux d'erreur inférieur à 5× 10-9, deux ordres de grandeur en dessous du taux de mutations généralement admis dans les cellules somatiques.