気分障害の病態解明を目指した神経幹細胞研究

摘要

ヒトを含む哺乳動物の脳では，成体になっても神経細胞の新生があることが知られ，脳の高次機能や可塑性と何らかの関係があると考えられている．マウスの成体脳では，neurogenic regionと呼ばれる海馬や嗅球で神経細胞新生が観察される．海馬における神経細胞の新生は多くの要因で変動するとされ，例えば変化に富む環境での飼育や学習によって新生神経細胞の数が増加し，一方ストレス環境下では新生神経細胞は減少する．また，ストレスモデルマウスに対する抗うつ薬の効果が発揮されるには，海馬における神経細胞新生が必要であることが報告され，神経細胞新生と気分（障害）との関係が示唆される．しかし，様々な環境下や薬物投与において，神経細胞の新生が変動するメカニズムには解明すべき点が多い．我々は，成体脳において新生神経細胞を供給する神経幹細胞に注目し，ストレス下や薬物投与下でその動態を解析した．その結果，慢性ストレスによって脳室下層の神経幹細胞の数が減少すること，この減少が抗うつ薬の投与によって回復することを明らかにした．しかし，抗うつ薬そのものに神経幹細胞を活性化する作用はなく，神経幹細胞の増加はセロトニンの作用を介したものであると結論した．次に，神経幹細胞に直接的に作用して，自己複製能を賦活する薬剤のスクリーニングを行った．神経内科や精神科領域で用いられる薬剤のうち，躁うつ病の治療に使われる気分安定薬のみが，神経幹細胞の自己複製能を元進させることがわかった．また，気分安定薬の薬理作用としてこれまで提唱されてきたモデルとは異なり，気分安定薬が神経幹細胞においてNotchシグナルを活性化させることを示した．