末梢性サイトカインに対するドパミン神経回路発達の脆弱性と統合失調症

摘要

上皮成長因子(EGF)とニューレグリン1(NRG)は両者ともにErbB受容体リガンドファミリーに属し， 統合失調症の関連分子·遺伝子として重要視されている.また，これら両者のサイト力インは，中脳ドパミン神経に対する栄養因子としても知られている.我々は統合失調症の免疫炎症仮説に従って，新生児ラット，もしくはマウスをこれらのサイトカインに暴露することで，本疾患のモデル化を図った.これらの動物は思春期以降の時期に，プレパルス抑制(PPI)障害と社会行動異常を示すようになることが判明した.そこで我々は，本統合失調症モデル動物のドパミン神経回路とその活動性を調べた.これらのEGF暴露ラットとNRG暴露マウスが行動異常とともに，淡蒼球ならびに前頭葉内側部における放出量とチ口シン水酸化酵素(ドパミン合成酵素)が上昇していることを発見した.さらに新生児期のEGF投与は淡蒼球におけるドパミン放出を上昇させ，成熟後のリスペリドン治療はその過剰なドパミン放出を正常化させた.また，このドパミン放出の挙動は当該動物のPPI 障害と相関していた.これらの実験から，胎児期および周産期における中脳ドパミン神経回路発達は，末梢に存在するこれらErbBリガンド系サイトカインに脆弱であって，その暴露によって改変されたドパミン神経回路は統合失調症様の認知行動異常を引き起こすことが判明した.