大鼠胚胎期接触脂多糖可通过炎症性细胞因子影响黑质多巴胺能神经元的功能

摘要

胚胎期是影响人体组织器官发育最重要的时期，研究已经证实许多疾病的发生与胚胎时期的发育异常有关。细菌性阴道炎(bacterialvaginosis，BV)是妊娠期间常见的感染性疾病之一，研究表明，BV是引起胚胎发育异常重要的原因之一。BV一般通过内毒素成分脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)引起机体的免疫炎症反应。LPS通过钟样受体4(TolMikereceptor4，TLR-4)诱发细胞内信号传导。LPS可用于建立妊娠期感染模型。 帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)的发生是包括年龄、环境因素和遗传因素共同作用的结果。现有的研究大都在成年时期观察环境毒素对DA神经元系统的影响，而鲜有研究胚胎时期环境毒素对DA神经元发育的影响。体内外研究已经证实LPS具有神经毒性作用。因此本课题选择DA神经元发育早期在妊娠第10．5天腹腔注射LPS，然后观察免疫细胞激活和胚胎脑组织内细胞因子的表达情况，并研究出生后的个体在不同年龄时DA神经元系统和脑内谷胱甘肽代谢系统的变化，结果总结如下： 1)LPS体内通过TLR-4信号通路诱导激活核因子кB(Nuclearfactor,NF-кB)引起炎症性细胞因子(TNF-α和IL-1β)生成。 2)腹腔LPS注射后胚胎脑内细胞因子(TNF-，IL-1β和IL-10)mRNA和蛋白水平同时增高。 3)LPS通过TLR-4依赖性途径诱导细胞因子合成，妊娠期LPS接触可激活胚胎的先天性免疫系统。 4)胚胎期LPS接触后出生的个体出现类似PD的神经病理和生物化学改变，包括DA神经元减少，纹状体DA水平降低，类路易包含体形成，小胶质细胞活化，脑内TNF-α和IL-1β水平升高。 5)胚胎期LPS接触后出生的个体脑内氧化应激增强，表现为脑内谷胱甘肽代谢系统失衡和脂质过氧化产物增加，脑内GSH含量减少，GSSG水平增高。谷胱甘肽代谢相关的酶分析发现GSH从头合成途径的限速酶谷氨酰胺半胱氨酸合成酶活力明显下降，且以调节亚基表达下降为主。谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶酶活性适应性增加。 以上结果提示胚胎期LPS接触可激活胚胎的先天性免疫系统，诱导炎症性细胞因子合成，引起广泛的免疫炎症反应。此外胚胎期LPS接触后出生的个体随年龄老化出现PD的特征性改变，胚胎期LPS暴露可用于制备DA神经元自然缺失的动物模型。

目录

缩写词

前言

第一部分 LPS体内激活TLR-4信号通路并诱导炎症性细胞因子生成

第二部分 胚胎期LPS接触引起出生后个体DA神经元减少及脑内谷胱甘肽代谢失衡

结论

参考文献

胚胎期接触内毒素引起出生后多巴胺神经元减少：一种潜在的帕金森病病因

致谢

在学期间发表或接受发表的论文(2002-2006)