NMDA受容体-D-セリン系を標的とした新規統合失調症治療薬の開発

摘要

フェンサイクリジン（phencyclidine: PCP)を初めとするNMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が，その力価に比例した統合失調症様の陽性·陰性症状と認知機能障害を引き起こすことから，NMDA受容体機能を促進する新規治療薬開発により，既存の抗精神病薬に反応する陽性症状だけでなく,難治性の症状も改善することが予測される.実際に，NMDA受容体グリシン調節部位を刺激し本受容体機能を促進する薬物が，NMDA受容体遮断薬を投与した動物の抗精神病薬抵抗性の異常行動を抑制し，抗精神病薬服用中の統合失調症患者の陰性症状や認知機能障害を改善することが報告されている.しかし，現在臨床試験が行われている，グリシン，D-セリン， D-ァラニン，D-サイクロセリン，グリシン取込阻害薬などのグリシン調節部位の作動薬は，脳への移行性，選択性，腎毒性，あるいは部分作動薬としての作用などの問題があり，NMDA受容体機能賦活薬開発に向けた別の戦略が求められている.この点から注目される標的の1つとして，内在性D-セリンの代謝·機能システムが挙げられる.すなわち，D-セリンは，（1)グリシンとともにNMDA受容体グリシン調節部位を刺激する本受容体のコァゴニストであるが，グリシンとは異なりNMDA受容体への選択的性が高い，（2)脳選択的でグリシン調節部位結合密度と酷似した分布を示す，（3) ニューロン-グリア間相互作用に関与する，等の点から，NMDA受容体機能を選択的·効率的に促進するためには，内在性D-セリンシグナルを増強する方法を開発するのが合理的と考えられ，細胞外D-セリン濃度を調節する，グリア細胞を含む分子細胞機構の解明が急がれる.この検討は，統合失調症の病態の理解にも新たな視点をもたらす可能性がある.