脳内長鎖脂肪酸受容体GPR40/FFAR1を 介した新たな疼痛制御機構の可能性

摘要

脂肪酸由来の様々な因子が疼痛や炎症に関与し ていることが明らかになりつつある.特に，ドコサへキサェン酸（DHA)のようなn-3系脂肪酸の摂取ゆ炎 症性疼痛ならびに神経障害性疼痛に対して有効性が高 いことが強く示唆されている.近年，DHAのような 遊離型の長鎖脂肪酸がGタンパク質共役型受容体の1 つである長鎖脂肪酸受容体GPR40/FFAR1のリガンド であることが発見された.これらの受容体を介した脂 肪酸シグナルは，末梢領域においてィンスリンなどの ホルモン分泌の調節を介して糖?脂質代謝の恒常性維 持に関与していることから，糖尿病治療薬の標的分子 として注目されている.一方，中枢神経系領域におい ては，これら受容体は広範囲にわたって発現している ことが知られているにもかかわらず，生理的な意義や その役割はほとhどわかっていない.最近我々は， DHAによる抗侵害作用の発現には脳内の長鎖脂肪酸 受容体GPR40/FFAR1を介した(3>ェンドルフィンの遊離 が関与していることを示した.さらに，GPR40/FFAR1 は下行性疼痛制御系の起始核である青斑核および 大鏠線核領域に発現していることを見出し，GPR40/ FFAR1ァゴニストがこれらの神経系を直接的または 間接的に活性化することで，痛みを抑制することを明 らかにしている.一方，慢性疼痛時には脳内GPR40/ FFAR1のタンパク質発現が，一過性に発現増加するこ とやGPR40/FFAR1ァゴニストの遊離脂肪酸が変動す ることを報告している.また，これらの変動にはァス トロサイトが関与していることも示した.これらの知 見は，脳内の遊離脂肪酸を介したGPR40/FFAR1シグ ナル伝達機構が，疼痛制御機構の調節に重要な役割を していることを示唆するものである.本総説では，脳 内GPR40/FFAR1の新たな生理作用としての疼痛制御 機構における役割について紹介する.