低分子リガンドによる選択的タンパク質分解誘導作用新たな細胞内タンパク質代謝調節機構の発見と，その創薬への応用

摘要

およそ50年前，サリドマイドは不眠症やつわりの治 療薬として販売されたが，強い催奇形性が明らかとな り，世界的な薬害事件へと発展した.しかしその後，ハ ンセン病ならびに骨髄がhに対する治療効果が証明さ れ，薬剤としての使用が再度承認されるに至っている. さらに，サリドマイドの類縁体であるレナリドマイド は，多発性骨髄腫およびB細胞性リンパ腫の治療におい て，現在，極めて重要な地位を確立している.サリドマ ィドとその類縁化合物が毒性や薬効を発揮する作用機序 は，その標的タンパク質も含めて長らく不明であった if, 20]0年，サリドマイドカCullin4 (CUL4)ュビキ チンリガーゼの基質認識タンパク質DCAF (DDB and Cullin 4-associated factor)の一つであるCereblon (CRBN) に結合し発生異常を誘起することが誌に報告さ れたひ).さらに2014年には，レナリドマイドがCRBN を介して転写因子IKZF1およびIKZF3のュビキチン化 とプロテアソームによる分解を亢進し，抗腫瘍効果を発 揮することが明らかにされた(2'3).つづいてサリドマイ ドならびにその類縁体とCRBNの共結晶構造が相次レ、 で報告されたことにより，50年来の難題にほぼ決着が ついたと言える.