肝および骨格筋におけるインスリン作用機構とその破綻

摘要

肝および骨格筋は生体における代謝調節にきわめて重要な臓器であり，ィンスリンは絶食から摂食への移行時の両組織における代謝制御の多くの局面に関与する.肝においてィンスリンは，Pト3キナ—ゼ/PDK1/ Akt経路を介したFox01の不活化や糖新生系酵素の遺伝子転写にかかわる転写因子?コアクチべ—ターの活 性調節などの機序により，糖新生系酵素の発現を低下させ肝糖産生を抑制する.同時にSREBP1Cの発現誘導 と活性化を介して脂肪合成を促進する.骨格筋においてインスリンは，P卜3キナ一ゼ経路依存的に糖取込み やグリコーゲン合成，蛋白質合成を促進する.肥満や過栄養において認められるアディポサイ卜力インの異常 や小胞体ス卜レス?酸化ストレスは，JNKやIKKなどの炎症性シグナルの活性化を介したIRSのセリンリン 酸化によりインスリンシグナルを阻害する.また，筋肉内脂肪量ゃミトコンドリア機能不全とインスリン抵抗 性との関連や，運動効果におけるマイォカインの意義に関しても注目が集まっている.選択的インスリン抵抗 性は，糖脂質代謝異常のみならずNAFLDやNASHの病態にも関与する可能性があり，分子機構の解明は重 要な課題と考えられる.