滑膜細胞活性化におけるNF-kappaB/lkappaBの役割

摘要

Nuclear factor-kappaB（NF-kappaB）は免疫グロブリンkappa軽鎖（immunoglobulin kappa light chain）遺伝子の工ンハンサー（kappaBコンセンサス配列）と結合するB細胞の核内因子として1986年に同定された分子である．最初に同定されたNF－kappaBはRelA（p65）とp50ヘテロダイマーであったが，その後NF－kappaBはRel familyに属する5つの蛋白質〔RelA（p65），Re1B，C－Rel，p50／p105（NF－kappaB1），p52/p100（NF－kappaB2）〕のヘテロニ量体あるいはホモニ量体からなることが明らかにされた．Rel familyに属する蛋白質のN末端にはRel homology domain（RHD）と呼ばれるドメインが存在し，ダイマー形成や抑制因子であるinhibitorofNF-kappaB（IkappaB）との結合，核内への移行，DNA結合に必須である．NF－kappaBはB細胞の核内蛋白として同定されたが，その後B細胞のみならず，多くの細胞に存在することが明らかにされた．B細胞では恒常的にNF－kappaBは活性化しているが，一般にはtumor necrosisfactor-alpha(TNF-alpha），interleukin－1（IL-1）など炎症性サイトカイン，工ンドトキシン，活性酸素，ウイルス感染，物理化学的ストレスなどにより活性化される．NF－kappaB活性は抑制因子であるIkappaBによって制御される．IkappaBファミリーにはIkappaBalpha，IkappaBbeta，IkappaBgamma，IkappaBepsilon，P100，p102，bc1－3，IkappaBzetaが含まれるが，IkappaBalphaがもっともよく研究されている．通常，NF-kappaBはIkappaBと結合し不活化された状態で細胞質内に存在する．炎症性サイトカインなどNF-kappaBを活性化する刺激により，IkappaBのN末端に存在するセリンがリン酸化されると（IkappaBalphaではSer32とSer36），リン酸化されたIkappaBはE3 ligaseによりエビキチン化され，その後26Sプロテアゾームによって分解される．IkappaBの分解によりNF－kappaBは細胞質内から核内に移行し，標的遺伝子の転写を活性化する．炎症性サイトカイン，ケモカイン，接着因子，炎症性プロテアーゼなど多くの遺伝子の転写がNF－kappaBによる制御を受けることが知られている．　 NF－kappaBの活性化に必須のIkappaBalphaのリン酸化はIkappaBキナーゼ複合体によりなされる．IkappaBをリン酸化する酵素として1997年に2種類のキナーゼ，IkappaBkinase（IKK）〔IKKalpha（IKK1）およびIKKbeta（IKK2）〕が同定された．IkappaBキナーゼ複合体はIKKalpha，IKKbetaとともに，キナーゼ活性をもたない制御蛋白質であるIKKgamma（NEMO）の少なくとも3種類のサブユニットから構成される．IkappaBキナーゼ複合体の活性化にはNFkappa（B－inducing kinase（NIK），mito－gen－activated protein kinase／extracellular signalrelated protein kinase（MEKK），NF-kappaB activat－ing kinase（NAK）などが関与する．