次世代治療Rhoキナーゼ阻害薬肺動脈性肺高血圧症におけるRhoキナーゼ経路の役割

摘要

肺動脈性肺高血圧症の成因には器質的肺動脈病 変および肺動脈攣縮が大きく関与しており，進行性の 肺血管抵抗上昇および肺動脈圧上昇が特徴で，近年 様々な薬剤が開発されてきたものの，いまだに予後不 良な疾患である.我々はこれまで下川らとともに，肺高血圧症の動物モデルにおいて，Rhoキナーゼ阻害薬 であるファスジルの慢性投与が肺動脈圧を低下させ， さらに右室肥大を退縮させること，組織学的にも肺動 脈平滑筋増殖，マクロファージ浸潤抑制および肺動脈 平滑筋のアポトーシス亢進による形態学的改善効果を 有し，生命予後を著明に改善させ，圧負荷モデルにお いてもRhoキナーゼ抑制が右室肥大を退縮させること を明らかにしてきた.また臨床研究においても，ファ スジルの点滴静脈内投与や経気道的吸入投与が肺動脈 性肺高血圧症患者の肺血行動態を改善させる急性効果 を有することを示した.さらに，肺動脈性肺高血圧症 患者において，血中レベルでRhoキナーゼ活性が亢進 していること，肺組織レベルでもRhoキナーゼ発現お よび活性の亢進していること，摘出肺動脈血管を用い た検討で，肺動脈性肺高血圧症患者では内皮依存性弛 緩反応が有意に障害され，セロトニン誘発性過収縮が 有意に亢進しており，これらの異常反応がRhoキナー ゼ阻害薬で抑制されることを示した.以上より，Rho キナーゼは肺動脈性肺高血圧症の治療標的となる可能 性が示唆された.これらの知見を基に，肺動脈性肺高 血圧症患者に対して，ファスジル経口薬の有効性を検 討した.対象は肺動脈性肺高血圧症20名（フアルジ ル9名，プラセボ11名）.3カ月間の投薬を行った結 果，ファスジル群において，治療前後で心係数が増加 した割合が有意に高く，ファスジル経口薬の有効性が 示唆された.