血管，臓器恒常性を制御する生体内システムアドレノメデュリンとその受容体活性調節システムの病態生理学的意義

摘要

アドレノ メデユリン(AM)は，血管をはじめ 全身で広範に産生される血管拡張因子として発見され たぺプチドである.我々は，AMノックアウトマウス (AM-/-)が血管の発生異常により胎性中期に致死 となることから，AMが単なる循環調節因子にとどま らず，血管の発生そのものに必須の因子であることを 報告してきた.AMの受容体はGタンパク質共役型受 容体CLRであるが.CLRには，受容体活性調節タンパ ク質，RAMPサブアイソフォームのうち，いずれか1 つが結合する.我々は，AM-/-が胎生致死となる発 生段階の血管の内皮細胞において，RAMPの中でも， 特にRAMP2の発現が亢進していることに着目した. 実際にRAMP2ノックアウトマウス(RAMP2-/ -) を作成すると，AM-/-で見られる血管の発生異常が 再現されることから，血管の発生におけるAMの機能 は，主としてRAMP2によつて制御されていることが 明らかとなった.次に我々は，血管のAM-RAMP2系 の病態生理学的意義を解明するために，血管内皮細胞 特異的RAMP2 ノックァゥトマウス（E-RAMP2 -/-) マウスを作成した.E-RAMP2 -/-のほとんどは周 産期に致死であつたが，少数の成体が得られた.成体 のE-RAMP2-/-では，血管壁の形態異常に加え，主 要臓器の血管周囲の著明な炎症細胞浸潤を認めた.さ らに加齢に伴い，酸化ストレスの亢進と臓器内線維化 の進展を認め，肝硬変，水腎症のような臓器障害の自 然発症が認められた.次に成体になつてからRAMP2 欠損誘導を可能とする，誘導型血管内皮細胞特異的 RAMP2 ノックアウトマウス（DI-E-RAMP2 -/-)を用いた解析を行った.