胃プロ卜ンポンプの結晶構造解析によって明らかになったH~+排出機構

摘要

胃プロトンポンプ(H~+, K~+-ATPase)は胃の内部を酸性化するP型ATPaseに分類される膜タンパク質であり，それゆえ胃酸に関連する疾患のドラッゲターゲットである。我々はH~+，K~+-ATPase と vonoprazanもしくは SCH28080がそれぞれ結合し，胃内腔側にゲートが開いた状態の2.8Å分解能結晶構造2つについて報告する。2種類の薬剤の結合部位は，部分的にオーバーラップはしているもののそれぞれ明確に区別される形で，イオン結合サィ卜から胃内腔へと繋がるイオンの通り道の真ん中に結合し，まさにこれをブロックしていた。結晶構造から，ィ才ン結合サイトにおいて保存されたリジン残基が，2つの近接するゲルタミン酸に向けて結合する様子が観察された。この特徴的な荷電アミノ酸の配置によってGlu820のpK_a値が低下し，胃の内部のpH 1という強酸性環境に向けてであってもH~+を遊離できることが示唆された。%Gastric proton pump, H~+ , K~+-ATPase, is a P-type ATPase responsible for the gastric acidification, and is thus an important drug target for treating gastric acid-related diseases. We present the crystal structures of the H~+, K~+-ATPase in complex with two acid blockers, vonoprazan and SCH28080, in the luminal-open E2P state. These drugs have partially overlapped, but clearly distinguishable binding modes, which are defined in the middle of a conduit running from the gastric lumen to the cation-binding site. The crystal structures also revealed a conserved lysine residue that points to the juxtaposed carboxyl residues in the cation-binding site. The unusual configuration of the cation-binding site enables the extrusion of a single proton into the pH1 solution of the stomach, which corresponds to a million-fold proton gradient across the membrane, the highest known cation gradient in any mammalian tissue.