Place de la médecine nucléaire dans le développement clinique de la thérapie génique

摘要

Bien que la thérapie génique ait été initialement proposée pour les maladies génétiques, son concept s'est étendu à de nombreuses maladies acquises, en raison d'une meilleure compréhension de la physiopathologie à l'échelle moléculaire. Peu d'essais cliniques ont montré une réelle efficacité, et des problèmes de sécurité sont apparus avec le décès de plusieurs patients. De nouvelles techniques sont nécessaires, tant pour améliorer la connaissance du devenir du gène thérapeutique administré que pour détecter précocement des effets indésirables potentiellement graves. L'imagerie d'un gène marqueur associé au gène thérapeutique est la technique la plus intéressante. L'imagerie nucléaire est la technique la plus appropriée chez l'homme. Cet article débute par un résumé des connaissances actuelles au sujet des étapes que doit franchir un gène thérapeutique dans l'organisme, de son administration à son expression appropriée dans les cellules cibles. Nous montrons comment l'imagerie d'un gène marqueur permettrait d'explorer les écueils des essais cliniques en apportant une meilleure compréhension de ces différentes étapes chez les patients. Les gènes marqueurs disponibles sont présentés dans la seconde partie, au travers d'études animales. Enfin, des essais cliniques majeurs sont présentés. Les exemples du cancer (thérapie suicide et immunothérapie par administration de lymphocytes), des cardiopathies ischémiques et de la mucoviscidose sont détaillés. Les résultats sont commentés en soulignant l'intérêt de l'imagerie dans la réponse aux questions soulevées par ces essais, et des études d'imagerie chez l'animal ou l'homme concernant les pathologies ou les organes correspondants sont présentées. Les résultats obtenus lors des études animales justifient l'introduction du marquage génique dans les essais cliniques.%Although gene therapy has been proposed first for genetic diseases, its concept has been extended to many acquired diseases, owing to a better understanding of pathology at a molecular level. Overall, very few trials have shown to be efficient, and safety concerns have emerged, as a result of several patients deaths. There is a need for new techniques able to improve both the knowledge of the therapeutic gene fate once administered and the early detection of events likely to lead to serious adverse events. In vivo imaging of a reporter gene associated with the therapeutic one is certainly the most promising technique for these goals. Among available imaging modalities, nuclear imaging is the most likely to be applied to patients. This review begins with a summary of current knowledge about the steps that a therapeutic gene has to cross from vector delivery to appropriate expression in target cells. We show how gene imaging could allow to investigate many pitfalls of trials by providing a better understanding of these steps in patients. The reporter genes available for nuclear imaging are presented in the second section, through animal studies. Then, relevant examples of clinical trials are presented. These include cancer (suicide gene therapy and adoptive immunotherapy), ischemic heart diseases and cystic fibrosis. The results are commented with emphasis on the role of nuclear imaging to address the questions raised by these studies, and imaging studies carried out on animals or patients for the corresponding diseases or organs are presented. The results obtained in animal studies warrant the introduction of gene imaging in clinical trials.