DOSE-DEPENDENT THERAPEUTIC EFFECTS OF 2-METHOXYESTRADIOL ON MONOCROTALINE-INDUCED PULMONARY HYPERTENSION AND VASCULAR REMODELLING

摘要

2-Methoxyestradiol (2ME) is a major non-oestrogenic metabolite of oestradiol. Our previous studies, performed in several models of cardiac and/or vascular injury, suggest that 2ME strongly inhibits both pressure-dependent and pressure-independent cardiac and vascular remodelling. Furthermore, recently we have shown that in male rats 2ME attenuates the development and retards the progression of mono-crotaline (MCT)-induced pulmonary arterial hypertension (PAH); and in female rats 2ME eliminates the exacerbation of PAH and increased mortality due to ovariectomy. In the present study we compared the therapeutic effects of three different doses of 2ME (3, 10 and 30 μg/kg/hour; 2ME-3, 2ME-10 and 2ME-30, respectively) in male rats with MCT-induced PAH. The animals were also monitored for plasma 2ME levels and potential oestrogenic effects. Treatments were initiated 12 days after administration of MCT (60 mg/kg, i.p.). Twenty-eight days post MCT, right ventricular peak systolic pressure (RVPSP) was measured and morphometric analysis was conducted: All three doses of 2 ME produced beneficial therapeutic effects in pulmonary hypertensive animals, i.e. reduced pulmonary artery pressure and right ventricular hypertrophy, attenuated pulmonary vascular remodelling and inflammatory response, and had favourable effects on survival. Notably, none of the three doses had any effect on plasma testosterone levels or on seminal vesicle or testicle weight. Dose-dependent increases in 2ME plasma levels were observed only with 2ME-3 and 2MF-10; 2ME-30 produced 2ME plasma levels similar to those seen with 2ME10. Nonetheless, 2ME-30 was significantly more efficacious than 2ME-3 or 2ME-10 and eliminated the high mortality (34%) induced by MCT. In summary, the present study indicates that 2ME, used in doses that produce plasma levels similar to those seen in the last trimester of pregnancy (1000-3000pg/ml), is effective and safe (i.e. has no oestrogenic effects) in experimental PAH. These data also suggest that 2ME disposition, rather than plasma concentration, determines the therapeutic effects of 2ME in PAH.%Апстракт: 2-метоксиестрадиол (2МЕ) е главен метаболит на естрадиол без естрогенско дејство. Нашите претходни истражувања, изве-дени на неколку модели на кардиоваскуларни оштетувања, сугерираат дека 2МЕ силно ги инхибира притисок-зависните и притисок-независните срцеви и васкуларни оштетувања. Неодамна, ние докажавме дека кај машки ста-орци, 2МЕ го намалува развојот и го успорува понатамошното влошување на белодробната хипертензија (БХ) индуцирана со монокроталин (MKT), додека кај женски стаорци 2МЕ го спречува влошувањето на БХ и ја отстра-нува зголемената смртност кои се резултат на овариектомијата на животните. Во ова испитување, кај машки стаорци, ние ги споредивме тераписките ефекти на три различии дози на 2МЕ (3, 10 и 30 μг/кг/час; 2МЕЗ, 2МЕ10, и 2МЕ30 група) врз МКТ-индуцираната БХ. Животните беа следени за можна појава на естрогенин ефекти. Исто така беа мерени и плазма концентра-циите на 2МЕ. Терапијата беше започната 12 дена по администрацијата на MKT (60мг/кх/и.п.). Дваесет и осум дена после давањето на MKT, крвниот систолен притисок на десната комора (DK), (DKVSP) беше мерен, и беше направена морфометриска анализа. Сите три дози имаа тераписки ефект, односно, го намалија притисокот во белодробната артерија, хипертрофијата на десната комора, белодробните васкуларни оштетувања и смртноста. Зна-чајно е да се напомене дека сите три дози немаа никакво дејство врз плазма концентрациите на тестостерон, и на тежината на тестисите и семиналните везикули. Дозно-зависно покачување на плазма концентрациите на 2МЕ беа забележани само со 2МЕЗ и 2МЕ10, додека групите 2МЕ10 и 2МЕ30 имаа слични плазма концентрации на 2МЕ. Сепак, 2МЕ30 беше поефикасен од 2МЕЗ и 2МЕ10 и го елиминира високиот морталитет (34%) индуциран со MKT. Заклучок: оваа студија укажува дека 2МЕ, во дози кои постигнуваат плазма концентрации на 2МЕ слични на оние во задниот тирместар на бременост (1000-3000 pg/ml) е ефикасен и безбеден (нема естрогени ефекти) во есперименталната БХ. Презентираните податоци исто така укажуваат дека дистрибуцијата во ткивата/органите, а не концентрациите во плазма, го одредуваат терапискиот ефект на 2МЕ во БХ.