The influence of dispersive interactions on the binding affinities of ligands with an arylpiperazine moiety to the dopamine D2 receptor

摘要

Неколико изостeрних 1,3-дихидро-5-[2-(4-арил-1-пиперазинил)етил]-2H-бензимидазол--2-тиона je коришhено да би се испитале интеракциjе различитих лиганада са везивним местом допаминског D2 рецептора. Због ограниче(нь)а метода коришhених за симулациjу вези-ва(нь)а, анализа ових резултата ниjc могла да покажe прецизниjе kojc интеракциjе утичу на афинитет везива(нь)а лиганада. Претпостав(Jb)ено je да дисперзивнe силе, или прецизниjе, тзв. edge-to-face интеракциjе, игpajy знaчajнy улогу у процесу везива(нь)а, нарочито у липофилном делу лиганда. Да би се потврдила ова хипотеза примсном ab initio израчунава(нь)а на модел систем, покушано je израчунава(нь)е стабилизационе eHepгиje ових интеракциjа и (нь)ено дово-(n)е(нь)е у везу са афинитетом лиганада. Добиjени резултата указуjу да постojи знaчajнa корела-циjа изме(n)у jaчинe дисперзивних интеракциjа и афинитета лиганда. Показано je да се при израчунава(нь)у стабилизационих енергиjа моделованих комплекса лиганд-рецептор можe употребити Becke-ова „half-and-half" хибридна DFT метода, што значajнo cмa(нь)yje време потребно за израчунава(нь)а и потребнс рачунарске ресурсе.%Several isosteric 1,3-dihydro-5-[2-(4-aryl-1-piperazinyl)ethyl]-2H--benzimidazole-2-thiones were used to investigate the interactions of different ligands with the binding site of the D2 receptor. Due to limitations of the simulation methods, docking analysis failed to show precisely the interactions that influence the binding affinity of the ligands. It is presumed that dispersive forces or more precisely edge-to-face interactions play an important role in the binding process, especially for the lipophilic part of the ligands. In order to confirm this hypothesis, ab initio calculations were applied on a model system in order to find the stabilization energies of potential edge-to-face interactions and then to correlate them with the ligand affinity. The obtained results indicate that there is a significant correlation between the strength of dispersive interactions and ligand affinity. It was shown that for the calculation of stabilization energies of modeled receptor-ligand complexes the Becke "half-and-half hybrid DFT method can be used, thus speeding up the usually long calculation time and reducing the required computer strength.