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The impact of PPARα activation on whole genome gene expression in human precision cut liver slices

机译:PPARα激活对人类精确切割肝脏切片全基因组基因表达的影响

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摘要

Studies in mice have shown that PPARα is an important regulator of lipid metabolism in liver and key transcription factor involved in the adaptive response to fasting. However, much less is known about the role of PPARα in human liver. Here we set out to study the function of PPARα in human liver via analysis of whole genome gene regulation in human liver slices treated with the PPARα agonist Wy14643. Quantitative PCR indicated that PPARα is well expressed in human liver and human liver slices and that the classical PPARα targets PLIN2, VLDLR, ANGPTL4, CPT1A and PDK4 are robustly induced by PPARα activation. Transcriptomics analysis indicated that 617 genes were upregulated and 665 genes were downregulated by PPARα activation (q value?
机译:小鼠研究表明,PPARα是肝脏脂质代谢的重要调节剂,是参与禁食适应性反应的关键转录因子。然而,关于PPARα在人类肝脏中的作用的了解还很少。在这里,我们着手通过分析用PPARα激动剂Wy14643处理的人肝切片中的全基因组基因调控来研究PPARα在人肝中的功能。定量PCR表明,PPARα在人肝和人肝切片中表达良好,并且经典的PPARα靶标PLIN2,VLDLR,ANGPTL4,CPT1A和PDK4被PPARα活化强烈诱导。转录组学分析表明,通过PPARα激活,上调了617个基因,下调了665个基因(q值<0.05)。 PPARα激活诱导的许多基因参与脂质代谢(ACSL5,AGPAT9,FADS1,SLC27A4),异生物代谢(POR,ABCC2,CYP3A5)或未折叠的蛋白质反应,而大多数下调的基因参与免疫相关途径。在PPARα激活后抑制最强的基因中有几种趋化因子(例如CXCL9-11,CCL8,CX3CL1,CXCL6),干扰素γ诱导的基因(例如IFITM1,IFIT1,IFIT2,IFIT3)和许多其他与免疫相关的基因(例如TLR3) ,NOS2和LCN2)。 Wy14643对人类肝切片和原代人类肝细胞之间基因调控的比较分析表明,与原代肝细胞相比,肝切片可更好地捕获PPARα的基因表达下调。特别是,PPARα激活可显着抑制人肝切片中的免疫/炎症相关基因,而不能抑制原代肝细胞中的免疫/炎症相关基因。最后,在两个人类肝脏模型系统(包括TSKU,RHOF,CA12和VSIG10L)中,确定了通常由PPARα激活诱导的几个PPARα的新靶基因。本文证明了人类肝切片比原代肝细胞的适应性和优越性,可用于研究PPARα在人类肝脏中的功能。我们的数据强调了PPARα在调节人类肝脏中肝脂质和异源生物代谢中的主要作用,并揭示了PPARα在人类肝脏切片中的显着免疫抑制/抗炎作用,这可能与非酒精性脂肪肝疾病在治疗上相关。

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