Endothelin A and B receptor antagonist bosentan reduces postischemic myocardial injury in the rat: critical timing of administration

摘要

The purpose of this study was to investigate the effects of bosentan, a mixed endothelin receptor A and B subtype antagonist, on myocardial ischemia-reperfusion injury and to explore the influence of the timing of bosentan administration on its cardioprotective effects. Adult rat hearts were perfused by the Langendorff technique with Krebs-Henseleit solution (KH) at a constant flow rate at 10 mL/min. Global myocardial ischemia was induced by stopping KH perfusion for 40 min, and this was followed by 60 min of reperfusion. Hearts were randomized to 1 of 3 experimental groups (n = 7 each): untreated control; treatment with bosentan 1 µmol/L 10 min prior to, during 40 min global ischemia, and for 15 min of reperfusion (BOS); or treatment with bosentan 1 µmol/L after 15 min of reperfusion (BOS-R). We observed that BOS-R, but not the BOS treatment regimen, significantly reduced the release of cardiac-specific creatine kinase and postischemic myocardial infarct size (P < 0.05 vs. control) without affecting myocardial contractility. Left ventricular developed pressure in the BOS group was significantly (P < 0.01) lower than that in the control group throughout reperfusion. It is concluded that pharmacologically delayed antagonism of endothelin-1 during reperfusion attenuates postischemic myocardial injury. Endothelin-1 antagonist application during early reperfusion may exacerbate postischemic myocardial dysfunction.Key words: bosentan, ischemia, heart, rat, endothelin-1 antagonist.La présente étude a eu pour but d'examiner les effets du bosentan, un antagoniste mixte des récepteurs A et B de l'endothéline, sur la lésion d'ischémie-reperfusion myocardique et d'examiner l'effet du moment d'administration du bosentan sur ses effets cardioprotecteurs. Nous avons perfusé des curs de rats adultes selon la technique de Langendorff avec une solution de Krebs-Henseleit (KH), à un débit constant de 10 mL/min. Nous avons a induit une ischémie myocardique globale par arrêt de la perfusion KH pendant 40 min suivie d'une reperfusion de 60 min. Nous avons réparti aléatoirement les curs dans trois groupes expérimentaux (n = 7/groupe) : témoin non traité, traité avec 1 µM de bosentan 10 min avant, durant 40 min d'ischémie globale et 15 min de reperfusion (BOS), ou traité avec 1 µmol/L de bosentan après 15 min de reperfusion (BOS-R). Nous avons observé que seul le traitement BOS-R a réduit significativement la libération de la créatine kinase cardiospécifique (CK-MB) et la taille de l'infarctus du myocarde post-ischémique (P < 0,05 vs témoin) sans influer sur la contractilité myocardique. La pression développée ventri culaire gauche du groupe BOS a été significativement plus faible (P < 0,01) que celle du groupe témoin pendant toute la durée de la reperfusion. Nous concluons que l'antagonisme pharmacologiquement retardé de l'endothéline-1 durant la reperfusion atténue la lésion myocardique post-ischémique. L'application d'un antagoniste de l'endothéline-1 au début de la reperfusion pourrait exacerber la dysfonction myocardique post-ischémique.Mots clés : bosentan, ischémie, cur, rat, antagoniste de l'endothéline-1.[Traduit par la Rédaction]