Central endothelin: effects on vasopressin and the arterial baroreflex in doxorubicin heart failure rats

摘要

Endothelin 1 (ET-1) is increased in heart failure, both in plasma and within the central nervous system. Centrally, ET-1 induces sympathetic hyperactivity and arginine vasopressin (AVP) secretion. Both sympathetic activity and AVP secretion are regulated by the arterial baroreflex, which is typically impaired in heart failure. We hypothesized that central blockade of ETA receptors (ETAR) alters the baroreflex response of heart rate, renal sympathetic nerve activity (RSNA), and plasma AVP levels in a cardiomyopathic model of heart failure. Female Sprague-Dawley rats received weekly intraperitoneal injections of doxorubicin 2.5 mg·kg-1 (doxorubicin heart failure, doxo-HF) or saline vehicle (control). After 8 weeks, they were instrumented, conditioned to the study environment, and then studied in the awake, non-restrained state. Baseline mean arterial pressure (MAP), RSNA, and plasma osmolality were similar in both groups, but heart rate (p < 0.02), left ventricular pressure (p < 0.001), and plasma AVP (p < 0.01) were higher in the doxo-HF group. ET-1 dose dependently increased MAP, but the rise was significantly attenuated in doxo-HF rats at all doses. Baseline baroreflex control of heart rate and RSNA was similar in both groups. ETAR blockade with 4 nmol BQ123 i.c.v. significantly decreased both the upper plateau (p < 0.05) and the range (p < 0.05) of the baroreflex response of both heart rate and RSNA in doxo-HF but not in control rats. Despite higher basal plasma levels of AVP, ET-1 evoked a rise in plasma AVP of 13.6 ± 3.2 pg·mL-1 in doxo-HF compared with 0.4 ± 0.4 pg·mL-1 in control rats (p < 0.001). To account for the blunted pressor response to ET-1 in the doxo-HF rats, gain of AVP release was calculated as ΔAVP/ΔMAP and was also found to be significantly greater in the doxo-HF rats (p < 0.001). BQ123 prevented the rise in AVP and restored the gain in doxo-HF rats to that seen in controls. Thus, central ETAR contribute to the sympathoexcitation and AVP responses observed in heart failure due to doxorubicin cardiomyopathy.nnL'endothéline-1 (ET-1) augmente durant l'insuffisance cardiaque autant dans le plasma que dans le système nerveux central. Au niveau central, l'ET-1 induit une hyperactivité sympathique et la sécrétion de vasopressine (ADH). L'activité sympathique et la sécrétion d'ADH sont régulées par le baroréflexe artériel, lequel est généralement altéré durant l'insuffisance cardiaque. Nous avons émis l'hypothèse que le blocage des récepteurs ETA (RETA) modifie la réponse baroréflexe de la fréquence cardiaque, l'activité nerveuse sympathique rénale (ANSR) et les taux d'ADH plasmatiques dans le modèle cardiomyopathique d'insuffisance rénale. Des rats Sprague-Dawley femelles ont reçu des injections intrapéritonéales de doxorubicine 2,5 mg·kg-1 (insuffisance cardiaque par doxorubicine (IC-doxo) ou d'un véhicule salin (témoin) sur une base hebdomadaire. Après 8 semaines, les animaux ont été instrumentés, conditionnés à l'environnement expérimental puis examinés, conscients, à l'état libre. La pression artérielle moyenne (PAM) basale, l'ANSR et l'osmolalité plasmatique ont été similaires chez les deux groupes, mais la fréquence cardiaque (p < 0,02), la pression ventriculaire gauche (p < 0,001) et l'ADH plasmatique (p < 0,01) ont été plus élevées chez le groupe doxo-HF. L'ET-1 a augmenté de façon dose-dépendante la pression artérielle moyenne (PAM), mais l'élévation a été significativement atténuée chez les rats doxo-HF, à toutes les doses. La régulation baroréflexe basale de la fréquence cardiaque et de l'ANSR a été similaire chez les deux groupes. Le blocage de l'ETA avec 4 nmol de BQ123 i.c.v. a diminué significativement la limite supérieure du plateau (p < 0,05) et la plage de réponses baroréflexes de la fréquence cardiaque et de l'ANSR chez les rats Doxo-HF, mais pas chez les rats témoins.