Formes monogéniques d'obésité de la souris à l'homme

摘要

The cloning of five rodent obesity genes has constituted a major advance in our understanding of body weight homeostasis. Breakthroughs in human molecular genetics have identified mutations disrupting either rodent homologue/analogue genes or genes involved in the same pathways in obese patients. Three rare cases of human morbid obesity of early onset associated with hypogodatropic hypogo-danism are due to mutations in the leptin and the leptin receptor genes. These studies have confirmed that leptin plays not only a crucial role in the control of body weight in the human but also in several endocrine functions. Other Human obesity syndromes are linked to mutations in the genes encoding brain-expressed targets of leptin, particularly some key components of the melanocortin system. Patients compound heterozygous for mutations in the POMC gene display severe obesity of early onset, congenital adrenal insufficiency and red hair. Another genetic cause of obesity is due to mutation in the Proconvertase gene (PC1), the enzyme required for the cleavage of POMC into ACTH and alpha MSH, and also of Proinsulin to insulin. The subject compound heterozygous for the PC1 mutation displays besides obesity, a partial ACTH deficiency, elevated POMC and late post absorptive hypoglycemia due to the accumulation of high pro-insulinemia.%Le clonage de 5 gènes dans les modèles monogéniques d'obésité animale a permis une avancée dans la compréhension de mécanismes de l'homéostasie énergétique. De même l'approche génétique dans des formes rares d'obésité humaine a conduit à l'identification des équivalents humains des modèles génétiques de rongeur ou à l'implication de gènes situés dans les mêmes voies physiopathologiques. Trois rares cas d'obésité extrême à début précoce associée a un hypogodanisme hypogo-nadotrophique sont dus à des mutations dans le gène de la leptine et du récepteur. Ces études ont montré le rôle crucial de la leptine dans la régulation du poids chez l'homme et dans le contrôle de plusieurs voies endocrines dont l'axe gonadotrope. D'autres formes d'obésité humaine sont liées à des mutations dans des cibles de la leptine dans l'hypothalamus, particulièrement des produits de la voie des mélanocortines. Des mutations du gène de la POMC entraînent une obésité sévère associée à une insuffisance corticotrope par déficit en ACTH et à des modifications de la pigmentation par absence en αMSH. Une autre cause d'obésité est due à une mutation de la proconvertasel responsable du clivage de POMC en ACTH et en αMSH et de la proinsuline en insuline. La jeune femme porteuse de cette mutation associe en dehors d'une obésité, un déficit corticotrope partiel, une élévation de POMC et des hypoglycémies tardives dues à l'accumulation de pro-insuline.