槲皮素治疗帕金森病机制的网络药理学分析及验证

摘要

目的基于系统药理学方法挖掘槲皮素治疗帕金森病的作用机制并进行动物实验验证。方法首先在中药系统药理学数据库及分析平台、Swiss Target Prediction和Pharm Mapper数据库查询“槲皮素”的作用靶点,在GeneCards、DisGeNET、DrugBank、OMIM和Therapeutic Target Database数据库搜集“帕金森病”的相关靶点,通过InteractiVenn软件获得槲皮素-帕金森病的共同靶点,运用String数据库构建共同靶点的蛋白质-蛋白质相互作用网络,筛选获取槲皮素治疗帕金森病的关键靶点。然后经基因本体、京都基因与基因组百科全书进行功能和通路富集分析,构建“槲皮素-关键靶点-主要通路-帕金森病”的网络图。最后运用DockThor软件将关键靶点与槲皮素进行分子对接,并通过文献对比和动物实验进行验证。结果共筛选得到242个槲皮素-帕金森病共同靶点,核心靶点有SRC、HSP90AA1、TP53、MAPK1、AKT1等。涉及癌症通路、ErbB信号通路、FoxO信号通路、HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路、催乳素信号通路、TNF信号通路等,生物学过程主要涉及对衰老、炎症反应、细胞增殖、基因表达等的调控。分子对接亲和力平均为-7.1 kcal·mol^(-1),提示槲皮素与关键靶蛋白结合稳定性较好。在MPTP诱导的PD亚急性小鼠模型,槲皮素可显著增加旷场实验中小鼠的活动总路程和中央区域停留时间(P<0.01),缩短小鼠的胶布移除时间(P<0.01),增加小鼠纹状体DA含量及TH蛋白表达(P<0.05),减少小鼠纹状体TNF-α和IL-1β蛋白表达(P<0.01)。结论槲皮素治疗帕金森病的药理作用机制具有多靶点、多通路的特点,本研究为阐明其治疗帕金森病的作用机制提供了参考依据。