COX-2/NLRP3/IL-18信号通路在尼罗替尼对癫痫大鼠神经保护中的作用

摘要

目的探讨尼罗替尼对癫痫大鼠神经保护的机制及COX-2/NLRP3/IL-18信号通路的作用。方法采用戊四唑(PTZ)腹腔注射法诱导制作癫痫模型大鼠48只,将其随机分为模型组、SC-58125(即COX-2抑制剂)组、尼罗替尼组、尼罗替尼+SC-58125组,每组12只;另取12只正常大鼠为对照组。SC-58125组每天给予10 mg/kg的SC-58125灌胃,尼罗替尼组每天给予25 mg/kg尼罗替尼灌胃,尼罗替尼+SC-58125组每天给予25 mg/kg尼罗替尼和10 mg/kg SC-58125灌胃,对照组和模型组给予等量溶剂灌胃,每天1次,连续4周。末次给药1 h后,除对照组外,其余各组再次腹腔注射PTZ,观察大鼠癫痫发作情况,记录最终癫痫发作评分、癫痫发作潜伏期及持续时间。然后每组随机选取6只大鼠,断头取脑,分离海马组织,进行苏木精-伊红染色观察海马组织病理学变化,Western blotting法检测海马组织COX-2/NLRP3/IL-18通路相关蛋白表达。结果对照组无癫痫发作,癫痫模型大鼠最后一次注射PTZ后表现出明显的癫痫发作症状,可见海马CA1区神经元损伤。与模型组相比,SC-58125组和尼罗替尼组癫痫最终发作评分降低和癫痫发作持续时间缩短、发作潜伏期显著延长、海马CA1区神经元损伤减轻(P均<0.05)。与对照组相比,模型组海马组织COX-2、NLRP3、Cleaved Caspase-1和IL-1β、IL-18蛋白表达升高(P均<0.05);与模型组相比,SC-58125组和尼罗替尼组COX-2、NLRP3、Cleaved Caspase-1和IL-1β、IL-18蛋白表达降低(P均<0.05);尼罗替尼+SC-58125组COX-2、NLRP3、Cleaved Caspase-1和IL-1β、IL-18蛋白表达低于SC-58125组和尼罗替尼组(P均<0.05)。结论尼罗替尼可能通过抑制COX-2/NLRP3/IL-18信号通路降低PTZ诱导大鼠癫痫发作和海马神经元损伤。