贝叶斯最优多阶段Ⅱa期自适应临床试验方法-BOP2设计

摘要

Ⅱ期临床试验的主要目的是评估新疗法的初步疗效,以早期无效终止和中期go/no-go决策为主要特征.此类设计的主要终点多集中在二元的疗效终点,例如客观缓解率.但随着新型分子靶向药物和免疫疗法的出现,主要终点变得更加复杂,可以是有序的或共同多(co-primary)终点的.为适应新形势下复杂终点的研究,本文介绍一种灵活的贝叶斯最优Ⅱ期(BOP2)设计方法,这是一种单臂Ⅱa设计方法,能够灵活处理简单(如二元)和复杂(如有序、嵌套和共同多)终点.并使用Dirichlet-多项式模型统一处理上述不同类型的终点.在每个中期阶段,通过评估事件的后验概率来做出go/no-go决策;并在原假设下,以决策概率为优化函数,可最大程度地提高检验效能或减少患者人数.模拟研究表明,较其他文献中的贝叶斯Ⅱ期设计相比,BOP2设计可精确控制Ⅰ类错误率,保证患者风险最小化,并具有更高的检验效能及更低的错误终止试验的风险,弥补了此前贝叶斯设计和频率设计之间的差距.此外,BOP2设计可以在试验设计阶段便枚举出终止边界值.这些特性使得BOP2设计可供众多用户和监管机构使用,且易于实现.本文同时在附件中给出了一个原文引理的证明,方便从业者更好理解和掌握此设计方法.