HDAC抑制剂ITF2357在脊髓损伤中的神经保护作用研究

摘要

目的:探讨Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂ITF2357 (Givinostat)对脊髓损伤(SCI)大鼠的神经保护作用及其机制.方法:将30只SD大鼠首先随机分为假手术组、SCI组、低剂量组、中剂量组与高剂量组,每组6只,SCI组及低、中、高剂量组采用改良Allen's打击法造模,假手术组打开椎板而不损伤脊髓;低、中、高剂量组术后连续14d每日分别以5mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg浓度腹腔注射ITF2357,SCI组腹腔注射等量生理盐水,检测14d后大鼠脊髓HDAC l/3的表达.后再将36只SD大鼠随机分为假手术组、脊髓损伤组与中剂量组,每组12只,以同样方式造模及给药;以Basso-Beatlie-Bresnahn (BBB)评分记录术后28d内后肢运动功能变化;检测14d后脑源性神经营养因子(BDNF)、核因子(NF)-κβ、与剪切含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cleaved caspase)-3的表达水平;酶联免疫吸附试验(ELISA)法比较假手术组、脊髓损伤组及中剂量组3组14d时白细胞介素(IL)-1β、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达;脊髓组织HE染色评价28 d后损伤情况.结果:14d时,中、高剂量组大鼠HDAC 1与HDAC 3水平相较于SCI组显著降低(P＜0.05);中剂量组14d、21d、28 d BBB评分显著高升高(P＜0.05);中剂量组IL-1β与TNF-α水平较SCI组显著降低(P＜0.05),IL-10水平显著升高(P＜0.05);同时,中剂量组BDNF表达较SCI组显著升高(P＜0.05),而NF-κβ与cleaved caspase-3水平显著降低(P＜0.05);脊髓HE染色提示中剂量组坏死程度较SCI组轻.结论:组蛋白去酰化酶抑制剂ITF2357可通过抑制HDAC 1与HDAC 3减轻SCI大鼠炎症及凋亡,从而起到神经保护作用.