沙尔威辛抗肿瘤多药耐药分子机制及耐药特性研究(英文)

摘要

肿瘤多药耐药 (multidrugresistance ,MDR)是临床化疗成功最为严重的障碍 .首先阐明了新拓扑异构酶II抑制剂沙尔威辛对MDR肿瘤细胞直接的细胞毒性作用及下调mdr 1基因和P 糖蛋白的作用 .沙尔威辛能有效杀伤MDR细胞株 ,如K5 62 A0 2 ,KB VCR和MCF 7 ADR细胞 ,其杀伤能力与对相应亲本细胞相当 ,而明显强于几种临床常用的抗癌药物 .沙尔威辛下调mdr 1基因和P 糖蛋白的表达 ,但并不影响MRP和LRP基因 .其次 ,揭示了转录因子c jun的激活 ,在沙尔威辛下调K5 62 A0 2细胞内mdr 1基因表达及诱导凋亡过程中起着关键作用 .沙尔威辛增加K5 62 A0 2细胞的c jun表达明显早于其减少mdr 1基因的表达 ;c jun反义寡核苷酸消除沙尔威辛升高c jun蛋白、下调mdr 1基因表达的作用 .沙尔威辛还促进JNK和c jun磷酸化并增强转录因子AP1的DNA结合活性 .此外 ,c jun反义寡核苷酸还抑制沙尔威辛的凋亡诱导和细胞毒性作用 .最后 ,进一步研究发现沙尔威辛本身不引起MDR表型 .成功建立了对沙尔威辛具有 8 91倍耐药的A5 4 9 SAL细胞株 .该细胞株对抗代谢药产生 6.70倍的耐药 ,但对多种其他天然来源的抗肿瘤药物、烷化剂以及铂类化合物则缺乏交叉耐药性 .