苯并咪唑／苯并噻唑类T315I突变型Abl抑制剂的结合机理和分子设计

摘要

本文采用三维定量构效关系（3D—QSAR）、分子对接和分子动力学模拟方法研究一系列苯并咪唑／苯并噻唑类衍生物与AblT315I激酶的相互作用，建立了具有良好预测能力的3D—QSAR模型，并获得抑制剂合理的对接构象及对结合起关键作用的氨基酸残基．分子动力学模拟确定了抑制剂详细的动力学结合过程并验证了不同活性分子的结合模式．MM—GBSA自由能计算值与实验值吻合较好，自由能分解表明范德华作用是该类化合物与AblT315I结合的主要驱动力，此外，抑制剂与Met318残基的氢键作用对化合物的结合也起重要作用．最终设计了四个新化合物并等待实验的验证．