选择性剪接事件在子宫内膜癌预后中的作用

摘要

目的:选择性剪接(alternative splicing,AS)是一种强大而普遍的转录调控机制,可以扩大基因组的编码能力.越来越多的证据表明mRNA前体的剪接失调可能与各种类型的癌症有一定的相关性.本研究探究AS在子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)预后中的作用.方法:通过对癌症基因组图谱(the Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中配对的EC及其癌旁组织的拼接百分比(percent spliced in,PSI)值筛选出差异性表达AS(differently expressed AS,DEAS)事件,并对其亲本基因进行基因本体(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)分析.用单因素Cox分析筛选出与预后相关的AS事件,并进行多因素Cox回归分析进一步构建Cox预后模型,通过受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价预后模型的诊断价值.最后,构建模型中AS事件与剪切因子的调控网络.结果:在EC中共检测到28281个AS事件,其中存在42个DEAS事件,其亲本基因参与了EC减数分裂核分裂、α-氨基酸生物合成过程以及核分裂等肿瘤相关过程.单因素Cox分析鉴定出2289个与预后相关的AS事件,构建了基于7种不同类型AS事件和包含所有类型AS事件的Cox预后模型,其中包含所有类型AS事件模型的ROC曲线下面积高达0.882,优于其他7种不同类型的模型.有12个剪切因子和AS事件表现出明显的调控关系.结论:利用AS事件的全基因组分析证明了有数千个AS事件与EC显著相关,涉及多个基因,这些基因的剪接在癌症的发展中起至关重要的作用;本研究通过这些AS事件为EC患者建立科学的预后预测模型,为EC临床预后评估提供了可靠的理论依据.