贯叶连翘-舍曲林联用对抑郁模型大鼠的药效学和药动学相互作用研究

摘要

目的:探讨贯叶连翘联合舍曲林对皮质酮诱导抑郁模型大鼠的药效学作用和药动学相互作用。方法:将雄性SD大鼠随机分为空白组与造模组,造模组大鼠采用皮下注射皮质酮的方法建立抑郁症模型,空白组皮下注射相同剂量的溶媒,连续21 d。随后将造模成功的大鼠和空白组分别随机分为8组,每组6只。其中药效学5组,分别为空白组、模型组、舍曲林组、贯叶连翘组、贯叶连翘和舍曲林联用组;药动学3组,分别为空白舍曲林组、模型舍曲林组、模型贯叶连翘和舍曲林联用组。药效学实验各组分别灌胃给予相应药物或等量溶剂,连续14 d。药动学实验中的模型贯叶连翘和舍曲林联用组连续灌胃给药贯叶连翘提取物14 d,其余2组灌胃等量溶剂,在第15日同时灌胃给予3组大鼠舍曲林1次。比较药效学实验各组大鼠干预结束后糖水消耗率、体质量、强迫游泳不动时间以及海马组织和血清中5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和脑源性神经营养因子(BDNF)水平。药动学实验各组大鼠干预结束后取血,运用液相色谱-串联质谱(LCMS/MS)法测定血浆中舍曲林含量,采用DAS 2.0软件计算药代动力学参数,包括半衰期(t_(1/2))、达峰时间(T_(max))、血药峰浓度(C_(max))、药时曲线下面积[AUC_((0-t))和AUC_((0-∞))],并进行组间统计学比较。结果:与空白组比较,模型组大鼠糖水消耗率、体质量明显降低(P<0.05,P<0.01),强迫游泳不动时间显著延长(P<0.05),海马和血清中5-HT、DA、NE和BDNF水平显著降低(P<0.01),提示造模成功。与模型组比较,各给药组大鼠糖水消耗率、体质量、强迫游泳不动时间等行为学指标均有显著改善(P<0.05,P<0.01)。贯叶连翘组大鼠海马组织5-HT、DA、BDNF水平和血清NE水平,舍曲林组海马组织DA水平,贯叶连翘和舍曲林联用组海马组织5-HT、DA、NE、BDNF水平和血清5-HT、NE水平均显著高于模型组(P<0.05);贯叶连翘和舍曲林联用组海马组织5-HT水平显著高于贯叶连翘组、舍曲林组(P<0.05,P<0.01),海马组织NE、BDNF和血清5-HT、NE水平显著高于舍曲林组(P<0.05,P<0.01)。药动学结果显示,与空白舍曲林组比较,模型舍曲林组舍曲林C_(max)、AUC_((0-t))、AUC_((0-∞))显著增加(P<0.01,P<0.05);与模型舍曲林组比较,模型贯叶连翘和舍曲林联用组舍曲林C_(max)、AUC_((0-t))、AUC_((0-∞))显著增加(P<0.01),T_(max)显著减少(P<0.05)。结论:贯叶连翘与舍曲林联合使用能显著改善抑郁模型大鼠行为学指标,对模型大鼠神经递质水平的改善不同程度优于单用贯叶连翘或舍曲林。药动学实验发现,贯叶连翘与舍曲林联用可增加舍曲林在大鼠体内的暴露量,缩短舍曲林的起效时间,考虑这可能是联合用药协同增效的机理。