治疗希佩尔-林道综合征相关癌症新药——缺氧诱导因子-2α抑制药贝组替芬(Belzutifan)

摘要

希佩尔-林道(VHL)综合征,是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传疾病,患者出现多发性、多器官肿瘤病变。缺氧诱导因子(HIF)是感应氧浓度变化的关键,家族成员包括HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、HIF-3β等。VHL基因失活会导致VHL蛋白稳定性异常和HIF-2α累积,促使肿瘤生长。VHL患者往往会发生透明细胞肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤和视网膜血管母细胞瘤等病变。为控制透明肾细胞和VHL综合征其他临床症状的发展,尚无批准系统性的治疗方案,患者的治疗选择有限,往往需要重复手术。对新的治疗方案存在着迫切的需求。一种口服小分子HIF-2α抑制药贝组替芬(belzutifan)由美国Peloton公司首先开发,2019年5月22日美国默克制药集团(Merck&Co Inc)收购美国Peloton公司,获得该公司所有靶向抑制HIF-2α的候选治疗药物及其制备工艺、适应证和品种专利独占权。Ⅰ期临床研究于2021年6月4—8日在美国芝加哥举行美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会(ASCO GU)虚拟大会上口头报告,贝组替芬单药治疗肾细胞癌(RCC)的Ⅰ/Ⅱ期研究取得良好疗效,HIF-2α抑制药在晚期肾癌治疗中显示出优异的潜力。2021年3月16日默克制药公司向美国食品药品监督管理局(FDA)递交HIF-2α抑制药贝组替芬(belzutifan)口服片的上市申请(NDA)。美国FDA已接授该公司的(NDA),并对用于治疗VHL综合征相关透明肾细胞癌(ccRCC)和肾细胞癌授予突破性药物资格(BTD)和罕见疾病用药的认定(ODD),给予优先审评资格。2021年8月13日,贝组替芬片在美国批准上市,用于治疗患有VHL相关疾病的成年患者或不需要立即手术的患者。商品名为Welireg®。该文对贝组替芬口服片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。