组蛋白去乙酰化酶3参与调控Hippo信号通路

摘要

Hippo信号通路在器官大小、组织再生和肿瘤发生发展等方面发挥重要作用,且它在进化上高度保守。Hippo信号通路的失调和多种癌症密切相关。果蝇中Hippo信号通路上游的级联激酶通过磷酸化效应因子Yki,进而调控Yki和转录因子Sd的结合以及下游靶基因的表达。为了寻找Hippo信号通路新的调控因子,我们以过表达Yki造成果蝇眼睛过度增生的表型为基础,进行修饰因子筛选。通过筛选,我们发现组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)参与调控Hippo信号通路,敲除HDAC3特异性地抑制由过表达Yki引起的组织增生,导致果蝇眼睛变小。之后我们通过免疫荧光染色发现HDAC3的缺失激活了Hippo信号通路,进而影响器官发育。进一步地,我们利用遗传学实验和双萤光素酶报告系统分析探究到HDAC3作用于Sd上游,在体外条件下HDAC3的失活能够显著抑制Sd-Yki转录复合体的转录活性。这为探索Hippo信号通路新的调控机制奠定基础,也为HDAC3抑制剂的抗肿瘤治疗提供新的理论支持。