三氧化二砷联合华蟾素抗裸鼠人肝癌移植瘤血管新生的作用

摘要

目的探讨三氧化二砷(arsenic trioxide,As2O3)联合华蟾素对裸鼠人肝癌移植瘤血管新生的作用及其相关机制。方法建立裸鼠肝癌原位移植瘤模型,随机分为4组,即生理盐水组(对照组)、As2O3组、华蟾素组和As2O3联合华蟾素组(联合组),每组8只,成瘤后腹腔内分别连续21天注射生理盐水、2.5mg/kg As2O3注射液、5mL/kg华蟾素注射液和2.5mg/kg As2O3注射液+5mL/kg华蟾素注射液。比较各组裸鼠一般状态、移植瘤大小、肿瘤微血管密度(microvessel density,MVD),采用免疫组化、光镜、透射电镜进行观察移植瘤血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor,EGFR)及移植瘤病理,并对裸鼠肝、肾组织病理学和血常规进行检测。结果 As2O3组、华蟾素组及联合组的平均瘤重(g,0.65±0.25、0.70±0.27、0.42±0.16)及平均瘤体积(cm3,0.44±0.14、0.46±0.19、0.26±0.11)均低于对照组平均瘤重(1.06±0.25)及平均瘤体积(0.67±0.17,P<0.05);两药相互作用系数(coefficient of drug interaction,CDI)值计算结果为:瘤重CDI(0.97)<1,体积CDI(0.86)<1,表明两药有协同抑制移植瘤生长的作用。As2O3和华蟾素均能抑制移植瘤VEGF、EG-FR的表达,并可降低肿瘤MVD,两药联合后上述作用均显著增强(P<0.05)。裸鼠原位移植瘤的光镜和电镜下观察结果显示As2O3、华蟾素及两药联合均可抑制原位移植瘤组织细胞生长。联合用药并未增加裸鼠肝、肾和造血系统的毒性。结论 As2O3联合华蟾素协同抑制裸鼠人肝癌移植瘤的血管新生,能有效抑制移植瘤生长;同时联合用药对于荷瘤裸鼠的肝、肾和造血系统未见明显毒性。