L-肉碱对幼鼠丙戊酸肝毒性的保护作用及其机理探讨

摘要

目的:研究L-肉碱对丙戊酸(VPA)肝毒性的保护作用及相关机制。方法:采用VPA及苯巴比妥钠(PB)灌胃制作幼鼠VPA肝损伤的动物模型,同时以L-肉碱作为干预措施,观察其对实验动物肝脏,尤其肝线粒体功能的保护作用。化学比色法测定血氨、L-肉碱、肝脏凝血因子合成功能、线粒体呼吸酶系等;高效液相色谱、流式细胞仪分别检测VPA与PB血药浓度及肝线粒体跨膜电位(MMP);采用Oil-Red-O染色观察肝细胞脂肪变性。结果:(1)VPA/VPA+PB组肝线粒体呼吸链关键酶琥珀酸脱氢酶(SDH)及细胞色素氧化酶(CCO)活性与对照组均存在非常显著性差异(P<0.01),而补充L-肉碱对SDH和CCO活性均有明显保护作用;(2)VPA+PB组MMP下降21.47%,与对照组差异显著(P<0.05)。L-肉碱能有效维护MMP正常;(3)在VPA+PB组,凝血因子PT、TT、APTT、Fbg,以及血氨和L-肉碱含量均有显著改变。补充L-肉碱改善肝脏凝血因子合成、使血氨正常;(4)Oil-Red-O染色显示,VP/VPA+PB组均出现门管区为主的肝细胞脂肪变性,脂肪细胞数分别高出对照组9.2倍和15.7倍,差异非常显著(P<0.01)。L-肉碱干预后脂肪变性肝细胞数均有非常显著减少(P<0.01),表明L-肉碱能有效的阻止肝细胞脂肪变性。结论:L-肉碱对VPA肝损伤有较好防治作用,这一作用主要是通过阻止肝脂肪沉积和保护线粒体功能而实现。另外,当VPA与肝酶诱导剂联合运用时,虽然VPA血药浓度值可能不高,但由于肝酶诱导剂使具有非常强肝毒性的VPA中间代谢产物明显增加,所以仍应密切监测其肝毒副作用。